乳腺癌靶向治疗研究的最近进展

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 张凤春 唐 雷

【摘要】 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，除了常规治疗方法以外，近年来的研究热点之一是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。 本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
【 关键词 】乳腺癌； 靶向治疗
【 Abstract 】 Breast cancer is the most common malignancy in women. Except traditional therapy, targeting therapy has become a popular direction, because its targets are tumor tissue, cell and gene. They can kill the cancer cells selectively without damaging of normal cells. Comparing the traditional therapy, targeting therapy is more effective and more safety. In this article we will focus on the newest approaches to targeting therapy of breast cancer, i.e. growth factor, anti-angiogenesis, apoptosis, invasion and metastases.
【 Key words 】 Breast cancer ； Targeted therapy
一、概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并以每年 2 ％的速度递增。全球每年有 120 万妇女患乳腺癌， 50 万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计，到 2010 年，全球乳腺癌年新发病例数将达到 140 万左右。上海市乳腺癌的发病率也由 1972 年的 17.7/10 万上升到 2002 年的 52/10 万。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约 20%~40% 。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难以忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。
本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
二、针对生长因子靶向治疗
在大多数实体肿瘤细胞膜表面，都表达有表皮生长因子 (EGFR) ，可进一步分为四个亚型： HER-1(EGFR-1) ， HER-2 ， HER-3 ， HER-4 。它们与相应配体相结合后，使胞内相应结构域被 ATP 磷酸化，进而激活胞内 MAPK （促分裂原活化蛋白激酶）信号传导通路，促进细胞增殖。因此， EGFR 可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。
研究显示，约有 25 ～ 30% 的乳腺癌病例，癌细胞中 HER-2/new 高表达。通过激活 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制调亡（图 1 ）。 [1] 值得关注的是，肿瘤细胞中 HER-2/new 的表达水平与 ER 水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即 HER-2/new 水平高的肿瘤细胞中， ER 水平低，且内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。
现在已经有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物应用于临床了。
（一） Trastuzumab (Herceptin)
曲妥单抗（ Trastuzumab ）是一种单克隆抗体，它特异性的作用于 HER-2 受体，对 HER-2 （ + ）的乳腺癌患者有较好的疗效。有人曾经将 HER-2 阳性的早期乳腺癌病人分成两组进行
研究，一组在联合化疗后给予每周一次曲妥单抗治疗持续一年，另一组在联合化疗后不使用曲妥单抗治疗。结果显示，使用曲妥单抗组的 DFS （ 85.3% v 67.1% ， HR 0.48 ， P =3×10 -12 ）和总的生存率均有明显提高（ HR 0.67 ， P =0.015 ）。 [2] 另一项大型实验是将一些完成化疗的乳腺癌病人随机的分成两组，一组接受曲妥单抗治疗 1 至 2 年，另外一组则不接受曲妥单抗治疗。结果同样显示接受曲妥单抗治疗的病人， DFS 为 2 年的比例明显升高（ 85.8% v 77.4% ， HR 0.54 ， P <0.0001 ），但同时心脏毒性的发生比例增高（ 7.08% v 2.21% ， P <0.001 ）。 [3]
一项研究曲妥单抗（ H ）、多西紫杉醇（ T ）和卡铂（ C ）联用的 Ⅲ 期临床试验，将 263 个病例随机分成两个对照组，一个组使用 TH （ T 剂量为 100mg/m 2 ），另一组使用 TCH （ T 剂量为 75mg/m 2 ， C AUC=100mg/m 2 ）。 H 的用法均为 2mg/kg （首次剂量为 4mg/kg ），整个联合治疗为 q3 wks ，共进行 8 个疗程，结束后继续使用 H （ q2 wks ） 6mg/kg ，直到疾病进展。结果显示两组的疗效并没有显著差异，中位 TTP （ 11.1 vs 10.4 mos ， P =0.57 ）， ORR （两组均为 73% ）， DR （ 10.7 vs 9.4 mos ） and CB （ 67% in both arms ）。 主要副作用为：感染（ 44% vs 30% 、血小板减少症（ 2% vs 15% ）、虚弱（ 5% vs 12% ）、贫血（ 5% vs 11% ）、腹泻（ 2% vs 9% ）。 TCH 组有两个病例（ 1.5% ）死于败血症。 LVEF （左心射血分数）减少 > 15 % 的发生比例为（ 5.5 ％ vs 6.7 % ）。 TH 组中有一个病例（ 0.8% ）出现有症状的 CHF （慢性心力衰竭）。 [4]
一项名为 TRAVIOTA 的实验为了研究曲妥单抗的联合用药疗效，对两组病例（ RECIST 标准 Ⅳ 期， HER2 + （ IHC3+ 或 FISH+ ），为接受过化疗和曲妥单抗治疗， LVEF>50% ）同时给予曲妥单抗（ H ），并分别联合使用长春瑞滨（ V ）和紫杉醇（ T ）。结果显示曲妥单抗与长春瑞滨联合使用的疗效好于与紫杉醇联合，具体结果见下表 1 。 [5]



另一项临床实验将紫杉醇（ P ， 175mg/m 2 ， >3hr ， d1 ）、聚乙二醇化脂质体多柔比星（ PLD ， 35mg/m 2 ， >1hr ， d1 ）和曲妥单抗（ H ， 6mg/kg ，首次 8mg/kg ， >90min ， d1 ）联合使用作为 HER-2 （ + ） MBC 患者的一线治疗方案，每 3 周为一个周期，结果显示出 H+P+PLD 具有较好的疗效和耐受性， 19 名患者中位化疗周期为 6 个， PLD 起始剂量为 35mg/m 2 ，但其中有 6 位患者（ 25% ）因出现了 3 级手足综合症（ HFS ）而减量。 [6]
关于心脏毒性的研究发现，大多数病例的心脏毒性均为可逆的，如果患者本身就有心脏病史，可以在心脏病控制良好的前提下考虑使用曲妥单抗。 [7] 当曲妥单抗与化疗药物，特别是蒽环类抗生素（阿霉素），联合使用时会增加心脏毒性的发生率，并且表现为蒽环类抗生素原有心脏毒性症状的加重。其机制目前还在研究中，单已有数据显示 HER-2 信号传导通路在其中可能起到了重要的作用，因为心肌细胞中也有 HER-2 受体表达。如果真的是这样，那就有望通过一些基本临床手段来治疗这种副作用。 [8]
另一项实验将 PLD （多柔比星脂质体）与曲妥单抗联合应用，结果显示患者耐受性好，疗效佳（有效率 52% ，其中 38% 病情稳定；中位随访时间 13.9 个月，众位无进展生存期 12 个月），虽然在 53 个病例中有 3 例出现了心脏毒性，但是仅限于无临床表现的 LVEF （左心室射血分数）的下降。 [9]
此外，最近有研究表明，使用曲妥单抗首次治疗后 1 年内复发的可能性依然较大，很多患者可以产生耐药性。这可能有很多方面的原因。 PI 3 K （磷脂酰肌醇 3 激酶） /Akt 通路可能与之有关，因为通过激活这两种通路，可以同时激活包括 HER-2 相关受体和非 HER 家族受体（如胰岛素样生长因子 -1 受体）在内的多种信号传导通路，最终使得细胞产生抗药性。肿瘤抑制基因 PTEN 失去对 Akt 的负调节作用，也会导致 Akt 信号的增强，使得细胞对曲妥单抗的敏感性降低。 MUC-4 （粘蛋白 -4 ）可以通过其空间位阻效应来降低曲妥单抗与其靶点 HER2 的结合作用，从而影响其疗效。因此，针对以上这些分子靶点的治疗方法，可能会大大提高曲妥单抗的疗效。 [10]
（二） gefitinib (irresa ， ZD1839)
吉非替尼（ gefitinib ， irresa ， ZD1839 ，易瑞沙）是一种低分子量的 EGRR 酪氨酸激酶抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合 EGFR ，抑制 EGFR 胞内酪氨酸激酶磷酸化，阻断下游信号传导。临床上首先将它应用于 NSCLC 的治疗中。但是最近，也有关于乳腺癌方面的研究正在进行中。
一项关于吉非替尼与多西紫杉醇联合作为乳腺癌一线治疗的 Ⅱ 期临床试验，选择了 41 位 MBC 病人，均给予口服 gefitinib （ 250mg/ d ）同时静脉给予多西紫杉醇（ 14 人 75 mg /m 2 ； 27 人 100 mg /m 2 ， d1 ， 3 周为一个周期）。结果显示疗效和耐受性与多西紫杉醇的剂量无关。有 22 位患者（ 54% ）达到缓解（ CR+PR ）。这 22 名患者治疗六周期后继续给予吉非替尼单药治疗，又有两位患者由 PR 转为 CR 。此项治疗的疗效与 ER 表达有关， ER （ + ）的患者有 70% 达到缓解， ER （ - ）的患者只有 21% 达到缓解，两者有显著性差异（ P =0.01 ）。副作用主要是嗜中性粒细胞减少（ 49% ）、腹泻（ 10% ）、痤疮样皮疹（ 5% ）、贫血（ 2% ）。随访还在继续进行中。 [11]
（三） Cetuximab （ Erbitux ， IMC-225 ）
Cetuximab （ Erbitux ， IMC-225 ，艾比特思）是目前 04 年 2 月初被 FDA 批准上市的一种抗 EGFR 单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗 EGFR 阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。
近来，有不少研究机构也开始尝试用 Cetuximab 治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与 Cetuximab 联合，利用 Cetuximab 可以与 EGFR 特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ 肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长（ t1/2=21h ），瘤体中的药物浓度上升到 15%ID/g 。 [12] 这些结果显示了 Cetuximab 将来可能应用于 EGFR 高表达的乳腺癌的治疗中。
（四） Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)
Pertuzumab 是一种重组的单克隆抗体，与 HER-2 受体胞外结构域 II 区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤的生长的原因，而 Herceptin 与 HER2 受体的细胞外 IV 区结合，二聚体的形成不涉及 IV 区，因此 Herceptin 只针对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。 [13] 目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达的晚期乳腺癌的 II 期临床试验。
（五） Erlotinib (Tarceva)
埃罗替尼是一种小分子化合物，喹唑啉类似物，也是一种表皮生长因子受体 EGFR 拮抗剂。通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的 HER-1/EGFR 的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
此外，还有人将 Erlotinib 和 Pertuzumab 联合使用，以期同时抑制 HER-1/EGFR 和 HER-2 的活性。经过小鼠实验证实，联合用药的疗效要明显好于单独用药。 [14]
（六） Lapatinib
Lapatinib 是一种新型的靶向治疗药物，它可以同时抑制 EGFR 和 ErbB-2 的酪氨酸磷酸化、 Erk1/2 磷酸化、 AKT 磷酸化和周期素 D ，从而抑制了肿瘤的生长。体外实验显示 Lapatinib 具有较高的效价， 50% 细胞抑制浓度 <0.2μM 。 [15,16]
EGF10003Ⅰ 期实验结果显示 Lapatinib 在体外和动物模型中可以抑制多种实体肿瘤的生长，并且 1800mg 的剂量患者的耐受性仍较好， 43 个病例均没有出现 4 级毒副反应，只有 2 例出现了 3 级副作用（腹泻）。 [17] 在 EGF10004 实验中，选取已发生转移、 EGFR 或 ErbB-2 过度表达或的乳腺癌病例、 EGFR 或 ErbB-2 受体被激活的 33 个病例，其中有 3 个转移性乳腺癌病例，经治疗后乳腺癌患者的 EGFR 、磷酸化的 EGFR 、 ErbB-2 、磷酸化的 ErbB-2 、磷酸化的 Erk 指数、周期素 D 、磷酸化的 AKT 、 TGF-α 水平均发生了明显的下降。 [18] 关于 Lapatinib 的 Ⅱ 、 Ⅲ 期临床实验正在进行中。
（七） FTIs (Farnesyl Transferase Inhibitors ，法呢基转移酶抑制剂 )
业已证实， Ras 的异常激活在乳腺癌的发病中扮演了重要角色。 Ras 是一种原癌基因，可以分成三种亚型： H-Ras ， N-Ras 和 K-Ras ， [19] 其表达的 Ras 蛋白可以将细胞膜上的信号，例如来自 EGFR 的信号，传导至细胞内。 Ras 蛋白通过磷酸化被激活，但这个过程的第一步就是有 FT （法呢基转移酶）参与的法呢基化（异戊烯化），使 Ras 蛋白羧基端 CAAX 中的 AAX 脱落，并在 C （半胱氨酸）残端连接上一个法呢基（类异戊二烯基团）。 [20] 然后完成法呢基化的 Ras 蛋白定位于细胞膜，并发挥信号传导的作用，使得肿瘤细胞增值、生长。因此，通过抑制 FT 的活性，可以达到抑制 Ras 基因的目的，从而有效控制肿瘤细胞的增值与生长。
现在已经进入实验阶段的 FTIs 主要有两种， SCH66336 （ Lonafarnib ）和 R115777 （ Tipifarnib ）。已经完成的 Ⅰ 期临床实验有多个，它们的结果见下表 2 ，最常见的毒副作用是骨髓抑制、胃肠道不适、神经症状和疲劳。 [21]
表 2 SCH66336 （ Lonafarnib ）和 R115777 （ Tipifarnib ）的 Ⅰ 期临床实验结果

Ⅱ 期临床试验对 41 个进展期乳腺癌病例进行了研究，均为 ER （ - ）或内分泌治疗无效，分别给予 R115777 400mg Bid （ 6 例）和 300mg bid （ 35 例），有 4 个病例达到部分缓解，另有 6 例的病情稳定超过 6 个月， 24% 的病例达到了临床缓解。中位有效期为 11.9 个月，中位肿瘤进展时间为 3.2 个月，中位生存期为 15.1 个月。患者耐受好，最常见的副作用是骨髓抑制，给药时间超过 12 周后，可以出现感觉神经异常。此外，另外 35 名患者也接受了 R115777 治疗，用法是 300mg Bid ，用药 3 周，停药一周。结果显示，骨髓抑制和神经毒性明显减轻，有 5 例达到部分缓解， 3 例疾病稳定期超过 6 个月，临床有效率为 23% 。中位有效期为 9.6 个月，临床获益期为 8.7 个月，中位肿瘤进展时间为 2.9 个月，中位生存期为 10.4 个月。 [22]
FTIs 的 Ⅲ 期临床试验正在进行中。
三、抗肿瘤血管生成的治疗

许多肿瘤的生长、浸润和转移都离不开丰富的血管的生成，各种微血管结构的形成和肿瘤血管生长因子的过度表达起到了重要作用。体外和临床实验均表明乳腺癌的生长和转移都依赖于血管生成。 [23,24] 此外还证实 IMD （肿瘤内微血管密度）与肿瘤转移密切相关，可以用于独立判断侵袭性乳腺癌预后。 [25,26] 因此，抗血管生成是药物抗肿瘤药物发展的一个重要方向，而且血管生成抑制剂可能要比其他的抗肿瘤药物更加有效，因为内皮细胞通常比较稳定，不容易对治疗产生耐药性。 [27]
相比其他同样具有促血管生长作用的生长因子来说， VEGF （血管内皮生长因子）更加特异性的作用于血管内皮细胞。 VEGF 蛋白家族共有六个成员： VEGF ， VEGF B-E ，胎盘生长因子。 [28,29] 内皮细胞上有三种 VEGF 受体： VEGFR-1/Flt-1 ， VEGFR-2/Flk1/KDR ， VEGFR-3/Flt-4 。受体与 VEGF 结合，胞内的 VEGFR TKs （酪氨酸激酶）发生磷酸化，发生信号转导，促进血管生长。（图 2 ） [30] 已经有几种抗 VEGF 单克隆抗体已经在动物模型和体内实验中被证实具有抗肿瘤作用。 [31]
（一） Bevacizumab (Avastin ，贝伐单抗 )
贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（ VEGF ）单克隆抗体。它能与 VEGFR1 和 VEGFR2 特异性结合，阻碍 VEGF 生物活性形式产生，从而抑制肿瘤血管的生成。
已有临床试验证实对于使用紫杉醇作为一线治疗后复发的乳腺癌患者，贝伐单抗可以提高患者的无进展生存时间 4.9 个月。 [32]
一项临床试验选取 27 个 MBC 病例，给予贝伐单抗（ 10mg/kg i.v. d1 、 15 ）联合多西紫杉醇（ 35mg/m 2 i.v. d1 、 8 、 15 ）， 28 天为一个周期。结果显示患者耐受性良好，总共进行了 158 个疗程，平均每个病人接受 6 个疗程，出现的副反应有：肺栓塞（ 7% ）、发热性中性粒细胞减少症（ 4% ）、感染（ 4% ）、中性粒细胞减少症（ 15% ）、疲劳（ 15% ）、神经毒性（ 7% ）、营养不良（ 7% ）、口腔炎（ 7% ）、胸水（ 7% ）、高血压（ 1% ）。总的有效率为 52% ，中位有效期为 6 个月，中位无进展生存时间为 7.5 个月。 [33]
（二） SU5416
SU5416 是一种类醌类衍生物，能特异性的抑制 Flk-1 酪氨酸激酶和 C-Kit 介导的信号传导。
临床前实验证实 SU5416 可以逆转肿瘤对放疗的抵抗， [34] Ⅰ 期临床试验结果显示患者对 SU5416 的耐受性良好，主要副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发烧，患者病情也明显好转。 [35] 进一步的实验还在进行中。
四、调节凋亡
细胞的程序性死亡（ PCD ）成为凋亡。细胞的凋亡受到一系列的信号转导通路产生的各种调控子调控，包括诱导物、效应物和执行者。（图 3 ） [36] 细胞因子、生长因子的失活，凋亡促进剂的作用等，都可以导致细胞凋亡，例如 Ras 配体， TNF ，接触具有遗传毒性的化疗药物或接受辐射。因此，细胞外的信号转导至细胞内，要么使细胞继续存活，要么使细胞发生凋亡。
我们可以通过许多方式在效应物水平上对细胞凋亡进行调控。线粒体在细胞凋亡前可以释放细胞色素 C ，这一过程可以由 bcl-2 家族（ bcl-2 ， bax ， bid ）和许多其他分子来调节。 [37]
FADD （ Fas 相关的死亡结构域）和 Traf-2 是两个与线粒体无关的凋亡促进物。但是这两条凋亡通路可以被 PI-3 激酶和 Akt/PKB 信号转导链所抑制。 [38] 在细胞凋亡过程中，细胞内的半胱氨酸蛋白酶（ Caspases ）起了非常重要的作用，它们被其他成员激活（ Caspase 8/9 ），并刺激核酸酶，最终导致细胞分解成为一系列的细胞基质。 [39]
在肿瘤细胞中，由于基因的突变等原因，凋亡通路的水平被下调，使得细胞得以继续存活，并不受限制的增殖，最终形成肿瘤。经研究证实， bcl-2 是一种重要的凋亡抑制物，它在肿瘤中过度表达，并可能使得肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性，因此， bcl-2 成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点。 [40]
（一） G3139
G3139 是一种反义寡核苷酸，可以与 bcl-2 mRNA 结合，下调具有抑制凋亡作用的 bcl-2
蛋白水平。
在 Ⅰ 期临床试验中，为探究 MTD （最大耐受剂量），以及针对进展期 bcl-2 （ + ）患者采取 G3139 与多西紫杉醇联合用药的安全性问题，选取了 22 个病例分成两个部分， PartⅠ 患者接受 G3139 （剂量从 1mg/kg/day 逐渐增加到 4mg/kg/d ， d1 ～ 22 ）和多西紫杉醇（ 35mg/m 2 , d8 、 15 、 22 ）， PartⅡ 患者 G3139 的用法为在第一次使用多西紫杉醇前连续使用 5 天，以及第 2 、 3 次使用多西紫杉醇前分别连续使用 48 小时，剂量为 5 ～ 9mg/kg/d 。他们的疗程均为 4 周。患者耐受性较好，血液学毒性较轻，只有 PartⅠ 中的一名患者出现了 3 级血小板减少症。最常见的副作用是疲劳和转氨酶升高，这些患者的最大剂量为第 21 天的 4mg/kg/d 。在 PartⅡ 患者中，即便使用到最大量，也没有出现剂量依赖的毒性反应，也没有因为无法耐受而减量。有 2 位患者出现了缓解，包括一名曲妥单抗联合紫杉醇治疗无效的患者。 4 名患者达到了疾病稳定状态。 [41] 关于 G3139 的进一步研究正在进行中。
? 其他
此外， PI-3 激酶（ PI-3K ）这个靶点也引起了关注，它在肿瘤中可能起到了关键作用。 MCF-7 系乳腺癌细胞发生 PI-3K 介导的肿瘤细胞生长、增殖过程中，产生了 3-6 磷酸肌醇。 Razzini 等人证实微摩尔浓度的 Ins （ 1,4,5,6 ） P 4 就足以抑制乳腺癌细胞的增殖。但这些仅仅只是临床前的研究，要明确 PI-3K 在乳腺癌治疗中的作用，还需要更多进一步的实验。
近来，热休克蛋白、组蛋白脱乙酰基酶和 HMG-CoA 还原酶成为针对凋亡的靶向治疗的关注重点。相关的研究也正在进行中。
五、抑制浸润和转移
肿瘤发生转移时，肿瘤细胞和周围正常组织时间发生了许多反应，总体上可以分成几个步骤：（ 1 ）肿瘤细胞从肿瘤组织上分离出来，并进入周围基质（浸润）；（ 2 ）进入血液循环或淋巴循环（内渗）；（ 3 ）到达不同的远处器官，并离开循环（外渗），定植于远处器官，并生长成为一个新的肿瘤。患者肿瘤细胞侵袭某个靶器官，但并不一定有临床上的证据，因为转移地这些肿瘤细胞可能会被患者自身的免疫系统清楚，也有可能会保持静止状态，直到周围的环境发生改变，才继续增殖。 [42]
肿瘤细胞发生脱落并主动移行的能力，与其分化程度有关。分化程度越低的肿瘤细胞，越容易发生浸润。 [43] 发生浸润的肿瘤细胞 MMPs （基质金属蛋白酶）和其他一些蛋白水解酶的表达水平增高，降解胞外基质（ ECM ）。 [44] 在 MMPs 激活的过程中， uPA （尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂）及其受体 uPAR 起到了重要作用。（图 4 ）
TIMP 可以抑制 MMP 的激活。因此 TIMP 和 MMP 均可能被作为抗肿瘤的靶点。 Batimastat （ BB-94 ）是一种选择性 MMP 抑制剂，在动物模型中可以抑制肿瘤的生长，Ⅰ期临床试验显示对乳腺癌复发胸膜转移的患者胸腔中注射 BB-94 后，血液中药物浓度升高，但还没有更多的证据表明 BB-94 的疗效 [45] 。
因为现在人们对肿瘤细胞转移的机制还不是十分清楚，因此还不能预判肿瘤细胞是否会转移，也就无法开发出特异性的靶向治疗药物。但是一旦这些机制被弄清，我们就可以特异性的阻断肿瘤细胞浸润和转移途径，从而使得肿瘤被局限，这将大大提高临床上抗肿瘤的疗效。
六、总结
随着肿瘤发病、转移等机制的进一步明确，人们将会发现更多的肿瘤治疗靶点，开发出更多的靶向治疗新药，与已有的药物一起，为肿瘤的治疗带来新的希望。
但是，从现有情况来看，靶向治疗的费用仍然较高，给国家医疗保险和患者本人带来了巨大的经济负担，而且，目前靶向治疗药物的疗效并不是都令人满意。
与此同时，由于与传统的化疗药物作用机理不同，靶向治疗药物并不一定直接杀死肿瘤细胞，也不一定会明显减小肿瘤的大小，但是由于其某些特点，例如低毒副作用，明显延长无进展期，因此，此类药物的发展可能会改变人们对现有判定抗肿瘤疗效的观念，不仅仅要判定 CR 和 PR ，还要考虑肿瘤无进展期和总的生存率等。
参考文献略

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