早期乳腺癌的术后辅助治疗
（ 30 年的回顾及展望）

湖北省肿瘤医院内科 于 丁

乳腺癌现已是妇女最常见的恶性肿瘤，其发病率仍继续呈上升。但从九十年代后，西方发达国家的乳腺癌死亡率则开始有下降的趋势。这主要归于早期乳腺癌的诊断及术后辅助治疗。三十年前早期乳腺癌试验者协作组（ EBCTCG ）的研究报告就显示早期乳腺癌病人通过术后的辅助化疗及内分泌治疗可使其死亡率下降约 20% 。三十年来，随着人们对乳腺癌的进一步认识及肿瘤内科的发展，特别是近年来进入临床的新药越来越多，早期乳腺癌术后辅助治疗的作用越来越受到临床的关注。
一、术后辅助化疗
近半世纪来人们已经认识到了乳腺癌是一全身性的疾病。虽然临床上仍然将乳腺癌患者的手术治疗作为其首选治疗手段，但由于乳腺癌术后患者最终仍死于全身的远处转移，这也包括早期乳腺癌病例。所以术后的辅助治疗就受到人们的关注。
? CMF 方案化疗（ 20 世纪 70 年代）
1976 年 Bonadonna 首次发表了乳腺癌术后 CMF （ CTX 、 MTX 、 FU ）方案的辅助化疗的结果，而且病于 1989 年、 1995 年和 2005 年分别发表了其随访 14 年、 20 年和 30 年的结果。此随机研究包括 4 项临床试验： 1 ） 1973 年 6 月至 1975 年 12 月，淋巴结阳性、绝经前后的病人，单纯手术（ 179 例）对术后 CMF 方案化疗 12 周期（ 207 例）的比较； 2 ） 1975 年 12 月至 1978 年 5 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期（ 160 例）对 CMF 方案化疗 6 周期（ 164 例）的比较； 3 ） 1978 年 5 月至 1980 年 10 月，淋巴结阳性、绝经前的病人， CMF 方案化疗 12 周期（ 220 例）； 4 ） 1980 年 12 月至 1985 年 10 月，淋巴结阴性、雌激素受体阴性、绝经前后的病人，单纯手术（ 45 例）对静脉 CMF 方案化疗 12 周期（ 45 例）的比较。
其中在 1989 年及 1995 年 Bonadonna 先后发表了随访 14 年及 20 年的结果：乳腺癌术后辅助化疗组较单纯手术组的 20 年无病生存率分别为 33.8% 和 24.6% （ P = 0.03 ）；总生存率分别为 35.7% 和 26.8% （ P < 0.001 ）。这一研究的结果明确的确定了乳腺癌手术后辅助化疗的地位。与此同时 CMF 方案化疗 6 个周期被临床医生广泛认同为乳腺癌术后辅助化疗的标准治疗。
2005 年 Bonadonna 再次通过 BMJ 发表了此项临床研究随访 30 年的结果： 1 ）随访 28.5 年后，术后辅助 CMF 方案化疗可分别使复发风险降低 34% （ P = 0.005 ），死亡风险降低 22% （ P = 0.04 ）； 2 ）术后 CMF 方案辅助化疗 12 个周期并不优于 6 个周期； 3 ）静脉 CMF 方案化疗能使淋巴结阴性、雌激素受体阴性的病人复发风险降低 35% （ P = 0.009 ），死亡风险降低 35% （ P = 0.01 ）。这是目前唯一的随机并有长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果，再次确定了术后辅助化疗的地位。
? 含蒽环类化疗方案（ 20 世纪 80 年代）
阿霉素仍是当前对乳腺癌最后效的化疗药。含蒽环类化疗方案在 80 年代已广泛的在临床上应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。 NSABP B-15 研究结果发现乳腺癌术后行 AC 方案辅助化疗 4 周期的疗效与 CMF 方案化疗 6 周期的疗效相同。 EBCTCG 对 14000 例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统 CMF 方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了 11% 及 16% ， 5 年及 10 年的死亡率分别降低了 3.5% （ 80.2% 比 76.7% ）及 4.6% （ 68% 比 63.4% ）。 2000 年 Oxford 回顾 22 个临床研究（ 13756 例）表明，含蒽环类化疗（ ACM 、 EPI ）较 CMF 方案化疗，死亡危险降低了 15.7% （ P < 0.00001 ）。可以说， 80 年代的含蒽环类化疗方案（ AC 、 EC 、 CAF 、 CEF ）已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。
（三）含紫杉类化疗方案（ 20 世纪 90 年代）
90 年代临床上做了大量的含紫杉类的乳腺癌辅助化疗的研究（表 1 ）。
1 ．泰素的临床研究
CALGB 9344 研究 [22] ，对 3221 例淋巴结（ + ）乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC （ ADM 60 ～ 90mg/m 2 ， CTX 600mg/m 2 ）方案化疗后，再随机分加 TAX （ 175mg/m 2 ） 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组 6 年的 DFS 和 OS 均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了 17% 和 18% 。
NSABP B28 研究对 3060 例淋巴结（ + ）乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 AC （ ADM 60mg/m 2 , CTX 600mg/m 2 ）方案化疗后，再随机分加 TAX （ 225mg/m 2 ） 4 周期组和不加 TAX 组。结果显示，在加了 TAX 组与不加 TAX 组的风险比为 0.83 （ 0.73-0.95 ）， P = 0.0008 。死亡风险比为 0.94 （ 0.78-1.12 ） P = 0.46% 。但两组的总生存率则相似。
这两项临床研究的对象及方法基本相同，但总生存率不太一致，这可能与多种因素有关，如两组的病人特征不完全一样，激素受体的状态不完全一样，化疗剂量不完全一样。
GEICAM 9906 研究比较了淋巴结（ + ）乳腺癌术后患者在进行了 4 周期 FEC 方案后序贯泰素每周治疗与常规 6 周期 FEC 的研究。中位随访 46 个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的 DFS 的时间，复发危险降低了 37% （ P = 0.0008 ），而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及 HER-2 的状态。


2 ．多西他赛的临床研究
BCIRG 001 研究（ 1997.06~1999.06 ）对 1491 例（ 18 ～ 70 岁）术后淋巴结（ + ）的乳腺癌患者进行 6 个周期 TAC 方案化疗（ N=745 ）与 6 个周期 FAC 方案化疗（ N=746 ）的比较。手术淋巴结清扫不少于 6 枚，入组病例均无远处转移，主要器官功能均正常。对所有两组激素受体阳性的患者化疗后再口服 TAM 治疗 5 年。在随访 33 个月和 55 个月的两次中期分析结果显示， DFS 率分别为 75% 比 68% ， HR=0.72 （ P =0.001 ）。 OS 率分别为 87% 比 81% ， HR=0.70 （ P =0.008 ）两组均有统计学显著差异。含多西他赛的 TAC 方案组 DFS 及 OS 显著高于 FAC 方案组，肿瘤复发危险下降了 28% ，死亡危险下降了 30% 。在淋巴结（ + ） 1-3 枚患者中， TAC 方案尤为明显，肿瘤复发危险下降了 39% ，在淋巴结（ + ） 4 ～ 10 枚患者中，肿瘤复发危险下降了 17% ；但 TAC 方案组的 DFS 并不优于 FAC 方案。由此看来含多西他赛的 TAC 方案对早期乳腺癌患者的术后辅助化疗更为有效。在此研究的亚组发现，不论 ER （ + ）还是 ER （－）， TAC 的疗效都优于 FAC 组， HER2 （ + ）组 TAC 更显示其优势。但在不良反应方面， TAC 组高于 FAC 组。
PACS 01 研究，实际上是 FASG-05 试验的一个延续。从 1997 年 6 月至 2000 年 3 月， 1999 例（ 18 ～ 65 岁） T1 ～ 3 ，淋巴结（ + ）随机分为两组（ FE 100 C 6 个周期， FE 100 C 3 个周期后再序贯多西他赛 100mg/m 2 3 个周期）。 5 年 DFS ，多西他赛组与对照组为 78.3% 及 73.2% ， HR= 0.67 及 0.96 ， P =0.014 。 5 年 OS ，多西他赛组与对照组为 90.7% 及 86.7% ， HR= 0.56 及 0.94 ， P =0.017 。肿瘤复发危险下降了 17% ，死亡危险下降了 23% 。并且在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。再次显示了含多西他赛的化疗方案在乳腺癌术后辅助治疗中的优势。
E1199 研究对 5052 例乳腺癌术后辅助治疗的患者直接比较了泰素与多西他赛序贯 AC 的临床试验。此研究随机分 4 组： 1 组为 AC 序贯泰素 3 周方案； 2 组为 AC 序贯泰素每周方案； 3 组为 AC 序贯多西他赛 3 周方案； 4 组为 AC 序贯多西他赛每周方案。结果显示：（ 1 ） AC 序贯泰素的两组与 AC 序贯多西他赛方案的两组在 DFS 上无统计学差异（ P = 0.83 ）；（ 2 ） AC 序贯紫杉类的 3 周方案与 AC 序贯紫杉类的每周方案在 DFS 上无统计学差异（ P = 0.54 ）。
含紫杉类的化疗在乳腺癌术后辅助治疗中逐渐显示出优势的同时，也别忽视这些受益的临床研究都是在淋巴结（ + ）的患者，而目前并未有足够的证据可以支持淋巴结（－）的乳腺癌患者需要含紫杉类化疗进行术后的辅助治疗。
3 ．术后辅助化疗的剂量密度方案
CALGB-9741 研究又被称为剂量密度试验，将标准 AC 方案中加入紫杉醇，每二周给药（剂量密度）与标准的每三周给药相比，共入组 2005 例乳腺癌术后患者，中位随访 36 个月。 DFS 及 OS 均有提高， DFS 的 HR = 0.74 ， P = 0.0072 ； OS 的 HR = 0.69 ， P = 0.014 ； 4 年 DFS 85% 比较 81% ； 4 年 OS 92% 比 90% ；复发率、死亡率分别下降了 26% （ P = 0.010 ）及 31%( P = 0.013) 。
近来又有较多的临床报道提高化疗剂量密度、加大化疗剂量强度得到较好临床效果。但多为近期临床观察，还缺乏远期疗效，而且明显增加了化疗的不良反应，增加了治疗费用，并出现因治疗所致的死亡报道；因而在临床上特别要认真估计患者在接受含大剂量蒽环类化疗时发
生严重心脏不良反应的风险。更可靠的资料有待今后研究得出。所以对早期乳腺癌行大剂量辅助化疗应慎重从事，力求找出受益对象。
（四）小结
1 ． CMF 是目前乳腺癌术后辅助化疗的最基本的方案，它已经历了 30 年的临床使用经验和随访结果，证实可提高乳腺癌病人术后的 FDS 和 OS 。在目前临床上，对于蒽环类和紫杉类禁用的病人仍然是首选的术后辅助化疗方案。特别在中国目前经济尚未达到全面富裕，国家的社会保障体系尚未完善的情况下， CMF 对一部分乳腺癌术后的病人是不可缺少的辅助化疗方案了。
2 ．由于蒽环类药已被大量的临床资料证实为治疗乳腺癌的 “ 基石 ” 药物，所以含蒽环类的化疗（如 CAF ， CEF ， AC ， AE 方案等）现已成为乳腺癌术后的常规治疗方案，已为大部分乳腺癌术后病人的首选方案了。
3 ．含紫杉类的化疗方案或在含蒽环类化疗后续用紫杉化疗的方案已被多项临床试验所证实可更提高乳腺癌术后病人的 FDS 和 OS ，但对于内分泌治疗敏感的病人则不支持含紫杉类的方案作术后辅助治疗。
4 。目前还没有循证医学的依据可证实，术后辅助化疗对淋巴结阴性和年龄大于 70 岁的乳腺癌病人是有效的。所以不应常规的给这一部分病人推荐术后辅助化疗，应严格个体化分析，认真考虑利弊。
二、术后辅助分子靶向治疗（ 2000 年）
曲妥珠单抗（赫赛汀）对 HER-2 过表达的晚期乳腺癌患者疗效得到证实后，临床上就开展了多项赫赛汀联合化疗对早期乳腺癌术后辅助治疗的研究。
? SABP B-31 临床研究和 NCCTG N9831 临床研究。
NSABP B-31 临床研究为美国乳腺癌及肠外科治疗后辅助治疗协作组进行的组织的 III 期临床试验。入组病人 2085 例，均为淋巴结阳性， HER-2 阳性的乳腺癌病人。其目的为评估在 AC 方案化疗后加用紫杉醇每三周给药或紫杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。
NCCTG N9831 临床研究由美国北部中部癌症治疗组组织的，基本相同于 NSABP B-31 临床研究，不同的是紫杉醇不是每 3 周给药而是每周给药。
在 2005 年 5 月 ASCO 会上发表的中期临床试验分析报告为：两项研究共分析病例 3351 例，总中位随访 2 年，其中 NSABP B-31 为 2.4 年， NCCTG N9831 为 1.5 年。其结果显示： AC 方案化疗后加紫杉醇联合赫赛汀可以使 HER-2 阳性的乳腺病人的复发风险降低 52% （ HR=0.48 ），死亡风险降低 33% （ HR=0.67 ）。但加用赫赛汀组的心脏不良反应则明显高于对照组，充血性心衰发生率为 2 ％～ 5% （年龄小于 50 岁为 2% ，年龄大于 50 岁为 5% ）。
? HERA 临床研究（ HERceptin Adjuvant ）
HERA 临床研究是由 BIG （乳腺癌国际工作组织和罗氏公司联合完成的（ BIG 0101 ）试验，是一国际性开放性的 III 期随机试验。此项研究与 B-31 和 N9831 不同处为病人包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者，且化疗方案不完全相同，有含蒽环和不含蒽环者；还有不同与 B-31 和 N9831 之处为所用赫赛汀的使用都在化疗结束以后。 HERA 试验随机分三组：第一组为 HER-2 阳性的乳腺癌患者在局部手术，辅助化疗后应用 Herceptin 一年；第二组为应用 Herceptin 两年；第三组为观察组。 2002 年至 2005 年共入组 5090 例，患者中位年龄 49 岁，小于 60 岁的占入组者的 16% ， 2005 年在 ASCO 的中期报告结果为：化疗后给予 Herceptin 治疗一年的乳腺癌患者，相对复发风险对较照组降低了 46% ，死亡风险降低了 24% ， 2 年 DFS 绝对值提高了 8% 。而心脏严重不良反应没有明显增加，且赫赛汀的疗效与病人是否淋巴结转移、激素受体状况、是否以前接受化疗均无关。此结果再次证实了 NABSP-B-31 ， NCCTG-N9831 试验的化疗加 Herceptin 有望提高早期乳腺癌的 DFS 生存率及生存时间的结果。此试验的最后结果预计 2008 年完成。
? CIRG 006 临床研究
此项研究入组病人 3222 例，均为淋巴结阳性，淋巴结阴性， HER-2 阳性的乳腺癌病人。其目的为评估在多西紫杉 / 卡铂联合赫赛汀给药的疗效和安全性。与临床研究不同的是，化疗方案中避免了蒽环类药物与赫赛汀合用引起的心脏的毒性。其研究的主要指标是病人的 DFS ，分三组进行。第一组， AC 4 周期后多西他赛 4 周期；第二组， AC 4 周期后多西他赛 4 周期，同时合并用赫赛汀，赫赛汀应用一年；第三组，多西他赛 / 卡铂 6 周期，同时联用赫赛汀。至 2005 年 12 月， 23 个月的随访， DFS 的 HR 在 AC → DH 组为 0.49 ， DH 组为 0.61 （ P < 0.05 ）。 AC → DH 及 TCH 组心脏事件发生率均为 1.2% ，而 AC → TH 组为 2.3% ， LVEF 下降 >15% ，且低于正常低限者 AC → T 0.6% ， AC → TH 组为 2.4% （ P = 0.001 ）。这说明赫赛汀不与蒽环类药物同时使用时对心脏的不良影响不大。
（四）小结
1 ．对于 HER2 阳性的乳腺癌病人在手术后，辅助化疗后加用赫赛汀可明显提高病人的 FDS 和 OS ，而且不论原发肿瘤的大小、激素受体阳阴和淋巴结是否转移，都是可受益的。
2 ．建议赫赛汀在辅助化疗后持续使用 1 年。
3 ．建议赫赛汀在辅助化疗后再使用，因在与化疗同时联合使用时，增加了心脏的不良反应。
三、术后辅助内分泌治疗
（一）三苯氧胺
TAM 作为雌激素受体结抗剂用于早期乳腺癌的辅助治疗已 20 余年，并已得到公认的疗效，也是迄今为止临床使用最多、最广的乳腺癌内分泌治疗的药物。 Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group （ EBCTCG ）对 37000 早期乳腺癌 TAM 辅助治疗 5 年的研究表明。使用 TAM 组较对照组在排除 ER （－）病人后，淋巴结（－）者的复发绝对危险降低了 14.9% （ P < 0.0001 ），而相对危险降低了 49% ，绝对死亡降低了 5.6%, 相对死亡降低了 25% ；对淋巴结（ + ）者的复发绝对危险降低了 15.2% （ P < 0.0001 ），而相对危险降低了 43% ，绝对死亡降低了 10.9% （ P < 0.0001 ），相对死亡降低了 28% ； TAM 的 5 年使用者明显高于 1 至 2 年者。而且 TAM 对绝经前后的病人均有效，不同年龄组之间疗效无明显差异（ P > 0.05 ）。
NSABP B-14 临床试验对 2818 例淋巴结（－）， ER （ + ）的乳腺癌病人使用 5-10 年 TAM 与无治疗对照组比较， TAM 组的 5 年及 10 年 DFS 分别是 82% 及 78% ； OS10 年明显低于 5 年使用 TAM 者。根据这一结果 NCI 建议对于早期乳腺癌 TAM 的使用时间为 5 年，但对淋巴结（ + ）者的 TAM 使用时间并未十分明确。
2000 Oxford 的回顾性研究表明， TAM 不但可减少乳腺癌的复发，还可减少约 50% 的对侧乳腺癌的发生。已成为乳腺癌内分泌治疗的代表性药物了。
由于 TAM 存在着一些副作用，如子宫内膜癌，血栓形成等，以及仍有部分对 TAM 耐药者。所以近年来 AIs 也开始用于早期乳腺癌的辅助治疗中。从多个有价值的临床试验已证实， TAM 已不再是绝经后乳腺癌病人的唯一选择。
（二）第三代芳香化酶抑制剂
近 10 年来，第三代芳香化酶抑制剂（ AIs ）的临床研究已有了飞速的发展。对于激素依赖性的乳腺癌，约有三分之二的病例在绝经后，其肿瘤的生长将依靠芳香化酶的作用。所以 AIs 可以对绝经后乳腺癌病人阻止雌激素的产生，达到抑制其肿瘤的生长。但对绝经前的病人就正相反，不但没能降低血雌激素的水平，反而会刺激卵巢，增加其功能。所以 AIs 不适应绝经前的病人。当然这还包括化疗所致的闭经，除非以证实达到卵巢功能永久性的丧失。
1 ． ATAC 研究
ATAC 研究（ Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination ）是第一个向传统 TAM 作为早期乳腺癌术后辅助治疗主要地位挑战的临床研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制剂。该研究有 21 个国家的 381 个中心参加，共入组 9366 例绝经后、受体阳性或不明的患者。本研究对对所有手术后的乳腺患者入组进行随机比较阿那曲唑与 TAM 的辅助治疗效果。 2001 年至 2004 年多次圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已报道。中位随访 68 月（截止时间： 2004.3.31 ）。 6241 例进行结果分析， DFS 两组分别为 85% 和 81.7% ；肿瘤相关死亡减少 3.3% ； HR = 0.87 （ P = 0.001 ）。在 ER(-)/PR （ + ）组， HR = 0.83 （ P =0.005 ），在 ER （ + ） /PR （ + ）组， HR=0.47 （ P =0.001 ）。其结果显示阿那曲唑在 DFS 方面优于 TAM 。研究者还对患者的生殖系统主要毒副作用进行了观察。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组、 TAM 组分别为 20.5% 、 34.2% ( P <0.0001) ，阿那曲唑显著少于 TAM 。其中阿那曲唑组、 TAM 组，阴道出血发生率分别为 5.4% 、 10.2% ( P <0.0001) ，阴道异常排物发生率分别为 3.5% 、 13.2% ( P <0.0001) ，子宫内膜癌发生率分别为 0.2% 、 0.8% ( P =0.02) 。随诊过程中，阿那曲唑组、 TAM 组中分别有 30(1.3%) 、 115(5.1%) 例患者接受了子宫切除术，其中分别有 7(0.3%) 、 20(0.9%) 例因子宫肿瘤手术。阿那曲唑生殖系统副作用的发生率显著低于 TAM ，特别是因子宫肿瘤而行子宫切除的患者显著较多，这也支持了芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的推荐应用 [19] 。
2 ． MA-17 研究
虽然 TAM 在完成手术后的 5 年内可减低乳腺癌复发的机会，但 较早进行的 NSABP B-14 试验证明激素受体阳性、绝经后的患者口服 TAM 的最佳时间为 5 年，再延长治疗时间 DFS 和 OS 反而会降低。同时 ，英国早期乳腺癌跟踪小组（ Early Breast Cancer Trialists' Group ）的数字显示相当比例的早期乳腺癌患者却在五年后复发。所以患者在接受手术和 TAM 的治疗后，尽管面临复发的危险，但却没有任何有效的治疗手段。 MA-17 研究（ National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group ， NCIC CTG ） 一项全球多中心、双盲随机的 Ⅲ 期临床研究， 已于 2003 年 10 月完成。此研究的目的是来解决乳腺癌手术后 TAM 辅助治疗 5 年后怎么办的临床研究。加拿大 Princess Margaret 医院乳腺癌预防和研究部的 Paul Goss 教授报告，此组共入 5187 例，均为绝经后的早期乳腺癌手术后患者。先服用 TAM 治疗 5 年，然后随机分两组，一组（ N=2575 ）开始服用来曲唑 (Letrozole) ，另一组（ N=2582 ）开始服用对照的安慰剂。中位随访时间 2.4 年。其结果显示，两组发生肿瘤复发、转移及新发乳腺癌者分别为 75 例和 132 例（ P = 0.000003 ）， 4 年 DFS 分别为 94.4% 和 89.8% （ HR = 0.58 ； 95% CI ， -0.45- 0.76 ； P = 0.00006 ）。来曲唑的无远处转移存活也显优势（ HR = 0.61 ； P = 0.002 ）。但到目前为止， OS 两组无显著性差异（ P = 0.30 ），但在亚组的分析发现，来曲唑在淋巴结（ + ）组中更显优势（ HR = 0.61 ； 95% CI ， 0.38-0.98 ； P = 0.04 ）。有趣是本研究在观察 1 年时为 99% 比 98% ， 2 年时为 97% 比 95% ， 3 年时为 95% 比 90% 。这可能有说明，来曲唑与 TAM 一样，疗效与服用时间呈正相关。 MA-17 试验结果显示，在乳腺癌手术后的标准 TAM 治疗 5 年后，再给予来曲唑治疗仍可继续提高患者的生存率，而且服用时间也不少于 5 年，继续服用是否能增加疗效？此研究在已服用完来曲唑 5 年的患者继续随机分两组，一组继续用来曲唑，一组做对照。其结果还有待于今后的临床观察。
3 ． IES 031 研究
IES 031 研究（ Intergroup Exemestane study ）是对乳腺癌术后患者服用 TAM 2 ～ 3 年（平均 2.4 年）后随机分两组， TAM （ N=2362 ），依西美坦（ N=2380 ）。在 2004 年第 27 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会报道，中位随访 37.6 个月，依西美坦组的 DFS 受益，依西美坦组增加了 4.7% ，（ HR = 0.73 ； 95% CI ， 0.62-0.86 ； P = 0.001 ）；无乳腺癌存活受益（ HR = 0.70 ； 0.58-0.83 ； P = 0.00005 ）；局部复发的危险减少了 32% (HR=0.68 ， 95%CI ： 0.56-0.82 ， P =0.00005) ，远处转移减少了 56% （ HR=0.44 ， 95%CI ： 0.20-0.98 ， P =0.04 ）；对侧乳腺癌的发生减少（ HR = 0.50 ； 95% CI ， 0.26-0.97 ； P = 0.04 ）；但 OS 接近有统计学的差异（ HR = 0.83 ； 95% CI ， 0.67-1.02 ， P = 0.08 ）。
4 ． ITA 研究
ITA 研究对比了 2 ～ 3 年 TAM 治疗后序贯使用阿那曲唑 3 ～ 2 年 /5 年 TAM ，以局部复发、远处转移、第二原发癌和任何原因导致的死亡为观察终点。共入组 436 例病人。随机分为阿那曲唑和 TAM 继续治疗组。前者有 8 例死亡， TAM 组有 20 例， DFS 较 TAM 组明显提高 ( P =0 .0002) ，阿那曲唑组的复发风险低于 TAM 组（ HR = 0.36 ， P = 0.006 ）。但 OS 无显著差异。
（三）小结
1 ． TAM 是目前为止临床上使用最为广泛的内分泌药物，三十年的临床资料已证实对激素依赖性的乳腺癌是有效的，而且对绝经前、后的病人均有效。推荐使用时间为 5 年。但必须看到它可能增加患子宫内膜癌和静脉血栓的风险。 TAM 仍是乳腺癌辅助内分泌治疗的标致药物，但现已不是金标准了。
2 ． AIs 的疗效高于 TAM 。使用方法并非一致，可一开始使用，也可服用 TAM 2 ～ 3 年或 5 年后使用。 AIs 辅助治疗使用多长时间目前尚未明确，但治疗时间不应少于 2 ～ 3 年。必须注意的是， AIs 辅助治疗的病人一定是绝经的患者，而且需注意心血管意外的发生及骨质的丢失。
3 ．目前不赞同化疗与内分泌药物的同时联合使用，建议先行术后辅助化疗再序贯内分泌治疗。
4 ．不推荐两个不同机理的内分泌药物如 TAM 和 AIs 同时联合使用，仅推荐先 TAM ，后 AIs 的序贯治疗。

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