蒽环类耐药性乳腺癌的治疗策略

中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河

一、蒽环类耐药的定义
蒽环类药物是治疗乳腺癌最有效的药物之一。含蒽环类的方案 ( 如 CAF 、 CEF) 是术后辅助治疗或复发转移性乳腺癌的一线方案。但曾用过蒽环类药物的乳腺癌患者，二线方案的疗效较差，治疗的难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类产生了耐药性。蒽环类耐药的定义包括：含蒽环类药物的方案进行辅助治疗后 1 年内复发的乳腺癌；复发或转移后采用蒽环类药治疗时病变进展的；蒽环类治疗开始有效、继续治疗时疾病进展。

二、蒽环类耐药的机制
（一）转运蛋白
1 ． P 糖蛋白
早在 1970 年， Bieder 等就发现 P388 白血病细胞及中国仓鼠肺细胞在对放线菌素 D 产生耐药性的同时，对化学结构及作用机制完全不同的抗肿瘤药物如长春新碱、丝裂霉素 C 、柔红霉素等也产生耐药性，这种现象后来被称为多药耐药性（ MDR ）。 1976 年， Juliano 和 Ling 等首先揭示了 MDR 与细胞内药物浓度下降有关，并证实 MDR 细胞中存在一种分子量为 1.7×10 5 的细胞膜 P- 糖蛋白 (permeability-glycoprotein, P-gp) 与耐药有关。 P-gp 由约 1280 个氨基酸组成，是一种能量依赖性药物输出泵，它由 mdr-1 基因编码。已从人 MDR 的 KB 细胞株中克隆出同源性的基因组序列，称 mdr-1 和 mdr-3 基因，但后者基因转染不产生耐药。 P-gp 能将细胞内药物 “ 泵 ” 出细胞外，使细胞内的药物浓度下降，降低了药物对细胞的毒性，从而产生耐药。 P-gp N 端的 ATP 酶具有与药物结合的特殊功能， C 端 ATP 酶与药物泵出有关，两端 ATP 结合位点仅在按正确顺序排列时才能产生耐药作用。与 P-gp 有关的产生 MDR 的药物一般是天然来源和疏水性药物，如蒽环类药物。
2 ．多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRP)
由 Cole 等 1992 年于小细胞肺癌 H69AR 耐药株中发现。 MRP 基因定位于 16 号染色体，由 6500bp 组成，编码 1531 个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为 190kD 。生理条件下， MRP 存在于各组织器官，但肝和小肠呈低表达。在正常组织中， MRP 主要分布于胞浆中，而在肿瘤组织则主要分布于细胞膜。
MRP 与 P-gp 同属于 ABC 家族，两者有 15% 的氨基酸序列相同，但 MRP 的转运底物与 P-gp 不同。定位于细胞膜上的 MRP 能识别和转运与谷胱甘肽 (GSH) 偶合的底物 ( 如 VP-16 、柔红霉素和顺铂等 ) ，介导这些药物的外排。另外， MRP 可能还影响细胞内药物的分布，使药物难以进入核内发挥细胞毒作用而引起肿瘤耐药。
研究证实，在 VP-16 诱导 MCF-7 敏感细胞株 (MCF-7/WT) 产生耐药时， MRP 表达也逐步升高，最高可达诱导前的 10 倍。 VP-16 诱导其它乳腺癌细胞株产生耐药时， MRP 基因表达也有升高现象。另外，有研究表明，初治乳腺癌标本中 MRP 有不同程度 (50% ～ 70%) 的表达，在复发转移性乳腺癌中， MRP 表达明显高于初治乳腺癌。但有关乳腺癌 MRP 表达与化疗疗效和预后的关系，尚缺乏系统的研究资料。
3 ．肺耐药蛋白 (lung resistance protein, LRP)
LRP 是 1993 年由 Scheffer 等应用克隆技术，在非 P-gp 介导的耐药肺癌细胞株 SW-1573/ 2R120 中发现的。 LRP 基因定位于 16 号染色体，其 cDNA 全长 2688bp ，编码 896 个氨基酸，分子量为 110kD 。 LRP 由完全对称的上下两部分对扣在一切组成，外观呈桶状，是核孔复合物的组成部分。 LRP 可能通过两种途径引起 MDR ，一种是 LRP 封锁核孔使药物不能进入细胞核，另一种方式是 LRP 使进入细胞内的药物运至运输囊泡，呈房室分布，最终经胞吐方式排除。
已证实 LRP 对肺等不同类型肿瘤的 ADM 、 VCR 和 VP-16 耐药有关，但 LRP 在乳腺癌中的研究较少。在 P-gp 表达阴性的乳腺癌耐药细胞株 MCF-7/MR 中， LRP 呈强表达， LRP 是耐药的主要原因。有研究显示，在非 P-gp 介导的乳腺癌耐药细胞株形成耐药时， LRP 合成明显增加，也提示此类细胞株的耐药可能与 LRP 有关。
4 ．乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP)
1998 年 Doyle 等首先从 MCR-7/AdrVp 细胞中克隆出一种不同于 MRP 和 LRP 的耐药基因的 cDNA ；该基因编码一种含 655 个氨基酸残基、 72.6kD 大小的跨膜转运蛋白；因该蛋白首先从乳腺癌细胞中被发现，故被称为乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistant protein, BCRP) 。与 P-gp 、 MRP 一样， BCRP 存在 ATP 结合盒，具有 ATP 依赖性药物外排功能，它们同属于 ABC 转运蛋白超家族的成员。 BCRP 仅有一个跨膜区和一个 ATP 结合位点，故称为不完整转运分子，推测 BCRP 通过组成同二聚体或异二聚体构成跨膜通道而发挥功能。过表达 BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉甙、拓扑替康、 CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。人体正常组织中胎盘合体滋养层细胞、小肠和结肠粘膜上皮细胞、胆小管膜、乳腺小叶及血管内皮细胞和干细胞均能检测到 BCRP 的表达；推测 BCRP 具有抑制消化道吸收某些外源性物质 ( 包括抗癌药和有毒物质 ) 、参与形成胎盘屏障等生理功能。
BCRP 与急性髓性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关。 Kanzaki 等采用 RT-PCR 方法检测了 43 例初治乳腺癌患者手术切除肿瘤组织中 mdr-1 、 MRP1 、 LRP 和 BCRP 基因的表达水平，发现 9 例标本有较高水平的 BCRP 基因表达，并证实 mdr-1 基因表达水平和 MRP1 基因有明显的相关性，而 BCRP 基因的表达水平与 mdr-1 、 MRP 1 、 LRP 基因之间不相关。
传统的 MDR 逆转剂如维拉帕米、环孢菌素 A 、他莫昔芬等对 BCRP 引起的 MDR 均无逆转作用。 Rabinodran 等从微生物产物中提取的化学成分 Fumitremorgin C(FTC) 能逆转大部分过表达 BCRP 的结肠癌细胞株对米托蒽醌的耐药性，其机制可能是 FTC 与抗肿瘤药物竞争 BCRP 的药物结合位点，阻止药物外排。另一有效的 BCRP 抑制剂是 GF120918 ，对过表达 BCRP 的细胞耐药性有肯定的逆转效应。
（二）谷胱甘肽 S 转移酶 (GST) 和谷胱甘肽 (GSH)
GSH 依赖性解毒酶系统是存在于动、植物体内的重要解毒酶系统，其中最重要的是 GST 。 GST 是一组具有多种生理功能的蛋白质，能通过催化毒性物质与 GSH 相结合或通过非酶结合方式将体内有毒物质排出体外，还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质 ( 如 DNA 、 RNA 和蛋白质 ) 结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损伤，而肿瘤细胞可通过调节 GSH 水平、增加 GSH 活性等加速化学药物的代谢。
GST 至少有 α 、 μ 、 π 、 θ 和微粒体 ms 5 种同工酶，其中 GSTπ 在乳腺癌中表达率最高，与 MDR 的关系最密切。多数研究证实，对烷化剂耐药的 MCF-7 细胞株，其 GST/GSH 水平高表达，采用 BSO 抑制 GST/GSH 后，耐药性明显下降。应用流式细胞仪观察 MCF-7/DOX 细胞内蒽环类抗癌药与 GSH 偶联复合物的变化，发现这种复合物主要集中在细胞内的高尔基复合体区域，阻止药物进入核内，采用 VRP 进行逆转后，偶联复合物减少，耐药性明显降低。证实
GST/GSH 参与了 MCF-7/DOX MDR 的形成。
（三）拓扑异构酶 (Topo)II
拓扑异构酶是细胞增殖的重要酶类，它们能引起 DNA 二维及三维结构改变，直接与基因表达和 DNA 复制有关。 TopoII 是多种化疗药的靶酶，包括 VP-16 、蒽环类药物等。 Topo 相关的耐药机制主要表现在 Topo 活性降低、表达减低或基因突变，从而使抗癌药物的靶点减少或丧失，产生耐药。
（四）其他 MDR 相关机制
许多化疗药物是细胞淍亡的诱导剂。有研究表明， NF-KB 、 bcl-2 、 erbB2/neu 、突变 p53 等与细胞淍亡相关因子及基因异常也可引起 MDR 。
PKC 是一组 Ca 2+ / 磷脂依赖的同工酶，几乎参与所有 MDR 机制的调节。 P-gp 是 PKC 催化磷酸化的底物， P-gp 磷酸化后可被激活； PKC 也可使 MRP 、 LRP 、 GST 和 Topo 磷酸化，使它们的活性增强。
有人应用 cDNA-PCR 研究了 64 例乳腺癌组织的 MDR1 、 MRP 、 LRP 和 PKC 的基因表达，发现 PKC 表达与上述转运蛋白表达具有高度相关性，认为 PKC 是上调 MDR 相关基因的关键因素。
三、蒽环类耐药性乳腺癌的治疗
? 实验治疗
应用能抑制 P-gp 的药物是逆转 MDR 的一个重要手段，自从 Tsuruo 等报道钙通道阻断剂维拉帕米能阻断 P-gp 功能，并能克服小鼠白血病细胞 MDR 以来，已经发现有许多药物能抑制 P-gp 功能。
体外试验中证实能逆转 MDR 的药物：（ 1 ）钙通道阻断剂：维拉帕米、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平；（ 2 ）环孢素类：环孢素 A 、 SDZPSC-833 ；（ 3 ）钙调蛋白拮抗剂：酚噻嗪、三氟拉嗪等；（ 4 ）抗疟药：阿的平、奎宁；（ 5 ）激素类：他莫昔芬、克罗米酚、甲孕酮、甲地孕酮；（ 6 ）心血管药：潘生丁、奎尼丁、胺碘达隆；（ 7 ）抗生素类：链脲霉素 (STZ) 、阿非迪霉素；（ 8 ） PKC 抑制剂： CGP41251 、 NA-382 、 K-252a 、 Calphostin C ；（ 9 ） GSH/GST 抑制剂：丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 、利尿酸 (EA) ；（ 10 ）其他：包括表面活性剂 ( 吐温 -80) 、 P-gp 单抗 (MRK16) 、细胞因子 ( 肿瘤坏死因子、 NK 、 IL-2) 、去污剂 (cremophor) 、维甲酸类、三环类抗抑郁药。
? 临床研究
临床试验中，维拉帕米是首先用于逆转 MDR 的药物，它能提高细胞内 ADM 的药物浓度，从而增加药物的细胞毒性。其主要作用机制是竞争与 P-gp 结合，使 MDR 类药物在细胞内累积。
与 GSH/GST 有关的 MDR 体外逆转措施有：（ 1 ）利用 γ- 谷胺酰半胱氨酸合成酶抑制剂 BSO 降低细胞内 GSH 浓度而逆转耐药， BSO 能使细胞内的 GSH 浓度明显降低，并增加肿瘤细胞对 MEL 、 DDP 和 MMC 等药物的敏感性；（ 2 ）抑制 GSH 的活性： Tew 等首先报道用 EA 作为烷化剂的增敏剂，并观察到 EA 对耐药细胞有选择性作用。其后的研究证实许多结构不同的化合物是一种或几种 GST 同工酶的抑制剂。我们的研究也表明， EA 可明显抑制 GST 活性和降低细胞内 GSH 浓度。 EA 和 BSO 可增加 MMC 对 MDR 小鼠白血病 P 388 /R-84 细胞以及人体膀胱癌细胞 SCaBER 的杀伤作用，联合应用 EA 和 BSO 比单用 EA 或 BSA 的增敏作用更大。
1 ． 单药疗效
曾用过蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌采用其他药物治疗的单药有效率为：米托蒽醌 4% ～ 21% 、长春新碱 (VCR)9% 、长春花碱酰胺 (VDS)0 ～ 29% 、长春瑞滨 (NVB)20 ％～ 52% 、丝裂霉素 (MMC)6% ～ 18% 、足叶乙甙 (VP-16)12% ～ 14% 、顺铂 (DDP)15% 、氟尿嘧啶持续滴注 (5-FU CI)16% ～ 32% 、氟脲嘧啶联合四氢叶酸 (5-FU+FA)32% ～ 41% 、紫杉醇 (PTX)17% ～ 48% 、多西紫杉醇 (TXT)29% ～ 57% 、吉西他滨 (GEM)18% ～ 29% 、草酸铂 (L-OHP)21% 、卡培他滨 36% 。由此可见，单药治疗曾用过蒽环类药物的转移性乳腺癌患者疗效较好的药物有： 5-FU CI 、 5-FU+FA 、 PTX 、 NVB 、 TXT 、 GEM 、卡培他滨。
2 ．常用联合治疗方案
含紫杉类药方案是蒽环类失败的乳腺癌的常用方案。单用紫杉醇治疗蒽环类耐药的晚期转移性乳腺癌的有效率为 35.4 ％～ 49.0% 。在蒽环类失败的复发转移性乳腺癌中，紫杉类与长春瑞滨合用、紫杉类与铂类合用均显示出较高的疗效。 Maiche 等应用紫杉醇与顺铂联合应用治疗 32 例难治性转移性乳腺癌的有效率达 50%(cancer 2000) 。 Martine 等采用紫杉醇与长春瑞滨联合治疗 33 例蒽环类耐药的转移性乳腺癌，有效率 48.5%(16/33) ，其中 3 例 CR ， 13 例 PR 。
含多西紫杉醇的方案治疗蒽环类耐药乳腺癌的有效率为 36% ～ 61% ，显示出较高的活性。 III 期临床试验已经证实，单药多西紫杉醇的疗效优于氨甲喋呤加 5- 氟脲嘧啶 ( 有效率和 TTP) 以及长春花碱加丝裂霉素 ( 有效率、 TTP 和生存期 ) 。 Airoldi 等采用多西紫杉醇联合长春瑞滨作为一线方案治疗 40 例蒽环类耐药的转移性乳腺癌，总有效率 61% ， 5 例 CR,19 例 PR ， TTP8.5 个月，中位生存期 17 个月；并通过药代动力学研究发现，多西紫杉醇在长春瑞滨前给予，毒性较低。另外，徐兵河等 [??] 采用长春瑞滨加顺铂治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的疗效为 46.7% ，也不失为一种经济、有效的治疗方案。
近来报告的一项研究采用吉西他加滨紫杉类 (GT) 与紫杉醇单药 (T) 进行比较，一线治疗既往用过蒽环类化疗的转移性乳腺癌，结果显示 GT 组的中位疾病进展时间优于 T 组 (5.4 月对 3.5 月， P =0.0013) ， GT 组的总缓解率明显高于 T 组 (39.3% 对 25.6% ， P ＝ 0.0007) ，提示 GT 方案治疗蒽环类失败的转移性乳腺癌有较高的疗效。吉西他滨加顺铂治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的疗效为 26.1% ～ 44.4% ，二者联合的依据在于：吉西他滨和顺铂单药治疗乳腺癌均有效，二者联合使用有协同作用；二者的作用机制不同，与蒽环类无交叉耐药；毒性均较低且不重叠。徐兵河等采用此方案治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌 43 例， 36 例可评价疗效，总的客观缓解率为 44.4% ，包括 2 例 CR(5.5%) 和 14 例 PR(38.9%) 。 Fountzilas 等采用吉西他滨联合多西紫杉醇治疗 39 例蒽环类耐药的转移性乳腺癌，有效率 36% ，其中 CR 3 例 (7.5%) ，但血液学毒性较大， 3 ～ 4 度中性粒细胞减少发生率为 49% 。
卡培他滨是新一代肿瘤内激活的 5- 氟尿嘧啶前体药物，在肿瘤内经过胸苷磷酸化酶的活化，生成具有细胞毒性的 5- 氟尿嘧啶，对肿瘤细胞具有较高的选择性。 2000 年美国、加拿大和瑞典等国家已批准卡培他滨治疗晚期、耐药的转移性乳腺癌和结直肠癌患者。卡培他滨联合多西紫杉醇与单药多西紫杉醇相比，治疗蒽环类耐药的晚期转移性乳腺癌，客观有效率高 (42% 对 30% ， P <0.01) 。墨西哥的一项研究将 219 例蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌患者随机分为 3 组，卡培他滨与紫杉类药物序贯或联合，研究结果显示联合治疗对于转移性乳腺癌患者可获得更高的有效率和肿瘤无进展生存率，卡培他滨与多西紫杉醇联合方案优于两药的序贯方案，但总生存率 3 组近似。
3 ．剂量强度与大剂量化疗
通过提高药物剂量有可能克服一些细胞的耐药性。细胞周期非特异性药物的疗效存在着剂量效应，剂量增加 5 ～ 10 倍可克服内在耐药。例如，增加药物剂量在蒽环类耐药的乳腺癌患者的治疗中已有研究。噻替哌 (TASP)+MA+VP-16+ 自体外周血干细胞移植 (AMBT) 的有效率为 61% ，其治疗相关死亡率为 12.5% ； MA+TASP+ 自体骨髓移植有效率 39% ，其治疗相关死亡率 17% ； IFO+VP-16+CBP+G-CSF 有效率 16% ， CTX+PTX+G-CSF 有效率 64% 。高剂量化疗虽提高了有效率，但相关毒性亦增加，特别是治疗相关死亡率较高。临床研究证明，在干细胞支持下的高剂量化疗可提高转移性乳腺癌的完全缓解率和有效率，可延长有高危预后因素乳腺癌患者术后无病生存期，但不能延长总生存率。另外，由于大剂量用药时副作用可能会表现得很严重，故提高药物剂量强度的前提是使用正确的化疗药，且只能用于提高剂量强度有可能增加疗效的肿瘤，并应考虑到受益与费用之比。
四、蒽环类和 / 或紫杉类耐药
转移性乳腺癌多采用姑息性全身化疗 , 一线治疗主要为含蒽环类和 / 或紫杉类药物的联合化疗，总有效率达到 43% ～ 83% ，至疾病进展期 5 ～ 15 个月，但多数患者会复发。对于紫杉醇和蒽环类均耐药的转移性乳腺癌而言，临床上推荐的治疗药物有卡培他滨 ( 单药有效率为 20% ～ 25%) 、吉西他滨 ( 单药有效率 18 ％～ 23%) 、长春瑞滨 ( 单药有效率 16 ％～ 25%) ，且联合可能优于单药。
Blum 等报告卡培他滨治疗 162 例紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，取得了令人鼓舞的疗效， CR3 例， PR24 例，有效率为 20% 。虽然许多学者对于联合方案是否优于单用卡培他滨进行了研究，但迄今为止，尚无公认的有效联合化疗方案。体外研究表明，化疗药物 ( 包括紫杉醇、多西紫杉醇、丝裂霉素、环磷酰胺等 ) 可上调 TP 酶，卡培他滨与这些药物的联合，疗效可能更好。一项研究采用卡培他滨联合吉西他滨治疗蒽环类和紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌，用法为吉西他滨 2000mg/m 2 ，第 1 天；卡培他滨 2500mg/m 2 / 天 ( 分两次 ) ，第 1 ～ 14 天用药。在接受治疗的 23 例患者中 (19 例曾用过蒽环类药物， 19 例曾用过紫杉类药物， 8 例曾用过大剂量化疗加造血干细胞移植 ) ，结果显示，缓解率为 52%(PR 12 例， SD 4 例， PD 7 例 ) ；中位 TTP 为 315 天，中位生存期为 361 天，此结果令人鼓舞。
五、中国医学科学院肿瘤医院的经验
国外学者对蒽环类耐药性乳腺癌的研究主要集中在含紫杉类药治疗方案，对含铂方案研究很少。
顺铂不但是治疗蒽环类耐药性乳腺癌的有效药物，我们的前期研究工作尚表明，当顺铂参与联合化疗时，可以抑制肿瘤细胞的 DNA 损伤修复，从而增加化疗药物的杀伤作用。国外研究和我们的临床观察均提示，顺铂、吉西他滨、多西紫杉醇、长春瑞宾等药物单用对乳腺癌均有治疗作用，联合使用则有有协同作用、其作用机制不同、与蒽环类无交叉耐药、毒性均较低且不重叠。因此，有可能应用于临床以治疗蒽环类耐药性乳腺癌。为此，我们开展了以下单中心和多中心协作研究。
? 顺铂联合吉西他滨方案
我们组织全国 4 家医院对该方案治疗蒽环类耐药性乳腺癌的疗效和安全性进行了研究。研究对象为 50 例蒽环类耐药性乳腺癌患者。治疗方法 ： 吉西他滨 1200mg ／ m 2 ，静滴，第 1 、 8 天，顺铂 30mg ／ m 2 ，静滴，第 3 ～ 5 天， 21 天为 1 周期，一般至少用两周期，如果肿瘤稳定、 CR 或 PR ，则继续用药至 4 周期。中位化疗周期数 3 个。可评价疗效 47 例，结果 CR 2 例（ 4.3% ）， PR 18 例（ 38.3% ）， SD 18 例（ 38.3% ）， PD 9 例（ 19.1% ），总有效率（ CR ＋ PR ） 42.6% ，中位肿瘤进展时间（ TTP ） 4.5 个月（范围： 2 ～ 9 个月）。近期疗效与转移部位、数目、月经状况等的关系见表 1 。



本组毒副反应以胃肠道反应和骨髓抑制最为常见。恶心和呕吐发生率为 70 ％，其中 Ⅲ ～ Ⅳ 度呕吐发生率为 24 ％。贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少主要为 Ⅰ ～ Ⅱ 度， Ⅲ 度发生率分别为 4 ％、 14 ％与 8 ％，未发生 Ⅳ 度贫血和白细胞减少。血小板减少的发生率较高， Ⅰ/Ⅱ 和 Ⅲ/Ⅳ 度血小板减少发生率分别为 38 ％与 32 ％，但仅有 1 例患者发生出血。其他较常见的毒性反应有腹泻（ 10 ％）、粘膜炎（ 16 ％）和脱发（ 38 ％），一般反应较轻。
本研究结果表明，健择联合顺铂方案治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌疗效较好，胃肠道和骨髓毒性的发生率虽然较高，但易于处理，且不影响化疗的顺利完成。由于临床上蒽环类耐药性乳腺癌多见且难于处理，故本方案为这类患者的治疗提供了一个有效的解救治疗途径。
（二）顺铂联合多西他赛方案
我们自 2000 年 4 月～ 2005 年 3 月以顺铂联合多西他赛（多西紫杉醇，泰索帝）方案治疗蒽环类耐药性 31 例。治疗方案为：多西紫杉醇 75mg ／ m 2 ，静滴，第 1 天，顺铂 75mg ／ m 2 ,
静滴，第 1 天加水化、利尿、止吐等治疗， 21 天为 1 周期，一般至少用两周期，如果肿瘤稳定、 CR 或 PR ，则继续用药，可用至 6 ～ 8 周期。中位化疗周期数 4 周期（ 2 ～ 8 周期）。
结果： CR 2 例（ 6.5% ）， PR 15 例（ 48.4% ）， SD 7 例（ 22.6% ）， PD 7 例（ 22.6% ），总有效率（ CR ＋ PR ） 54.9% ，中位肿瘤进展时间（ TTP ） 5 个月。 1 年生存率 66.7% 。主要毒性为恶心、呕吐与骨髓抑制。近期疗效与转移部位、数目、月经状况等的关系见表 2 。


上述结果显示，顺铂联合多西他赛方案治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌疗效较好，毒性反应较轻且易于处理。我们认为，顺铂联合多西他赛是治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的有效解救治疗方案。
（三）顺铂联合长春瑞滨方案
2000 年 6 月～ 2002 年 6 月期间以多中心协作方式对 80 例晚期乳腺癌进行研究。治疗方法：长春瑞滨 25mg/m 2 , 加入 100ml 生理盐水中， 30 分钟内静脉点滴，第 1 、 8 天；顺铂 80mg/m ２ ，分 3 次静脉点滴，第 3 ～ 5 天； 21 天为一周期，中位化疗周期数 3 个（ 2 ～ 6 周期）。
结果： CR 8 例， PR 41 例， SD 28 例， PD 3 例，总有效率（ CR ＋ PR ） 61.2 ％， TTP6 个月。
主要毒性为胃肠道反应及骨髓抑制， Ⅲ ～ Ⅳ 度呕吐、白细胞下降和血小板下降发生率分别为 12.6 ％ (10/80) ， 26.8 ％（ 25 ／ 80 ）与 2.6 ％（ 2 ／ 80 ）。分层分析显示，对 44 例蒽环类耐药和 36 例未曾使用蒽环类药物的患者的有效率分别为 52.3% 和 72.2%( P ＝ 0.106) ，对肺、肝转移的有效率分别为 51.6% 和 50.0% 。提示该方案对蒽环类耐药性乳腺癌以及乳腺癌肝、肺转移有很好疗效。
（四）其他方案的研究
以顺铂联合长春瑞宾方案治疗 30 例，总有效率 56.7%, 中位 TTP 5.6 个月。
自 2003 年 2 月至 2004 年 11 月，通过多中心协作研究，以长春瑞滨联合卡培他滨方案治疗 77 例蒽环类耐药性乳腺癌患者，有效率 47 ％，其中 CR 率 10 ％。
长春瑞滨为主方案治疗蒽环类耐药性乳腺癌 21 例，总有效率 47.6 ％。
另外，以多西紫杉醇联合卡培他滨治疗 ABC 16 例，结果 CR 2 例， PR 7 例， SD 4 例， PD 3 例，总有效率 56.2% 。
以上治疗蒽环类耐药性乳腺癌的系列方案的研究结果表明，顺铂为主方案是治疗蒽环类耐药性乳腺癌的有效方案，它与目前国内外和我们报道的其他方案疗效相似，但较之其他方案具有经济方便的明显优势。
顺铂为主方案为我们在国内首先制订、实施和报道。特别是顺铂联合长春瑞宾、顺铂联合吉西他滨治疗方案，由于疗效确切、经济方便，更适合在国内推广使用。目前，上述两种方案已经被国内许多医院普遍采用。
我们的上述结果分别发表在《中华肿瘤杂志》、《中国癌症杂志》、《中国肿瘤临床》、《癌症进展杂志》、《 Proc Am Soc Clin Oncol 》。
（五）国际多中心临床研究
基于对顺铂为主方案的研究结果，我们设计了一个吉西他滨分别联合顺铂和卡铂双周密集方案与标准的吉西他滨联合紫杉醇方案进行比较的研究课题，该课题联合韩国、巴西、墨西哥、土耳其以及国内 5 家医院共同开展对蒽环类耐药性乳腺癌的研究，该研究正在进行之中，已引起国外学者的兴趣。
另外，我们还参加了埃坡霉素（ Ixabepilone ）治疗蒽环和紫杉类耐药性乳腺癌的国际多中心临床研究。通过参与国际临床研究，既能够使我们及时了解国际抗肿瘤药物的发展动态，也显著提高了我们的临床研究水平，扩大了我们的国际影响。

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