肿瘤患者的贫血及其治疗策略

中国医学科学院肿瘤医院 内科 石远凯

【摘要】 贫血是肿瘤患者最常见的合并症之一，但是却远远没有引起医生和患者对其应有的认识。贫血对肿瘤患者生活质量产生的影响是负面的，贫血还可以加重肿瘤细胞乏氧，引起肿瘤细胞发生基因水平的改变，诱导侵袭性表型的产生，导致肿瘤细胞耐药和肿瘤进展。已经有多项临床研究证明，重组人促红细胞生成素（ recombinant human erythropoeitins ， rhEPO ）可以有效的提高伴有贫血的肿瘤患者的血红蛋白水平，减少患者的输血风险，有效的纠正患者的疲劳状态，改善肿瘤患者的生活质量。尽早开始抗贫血治疗，改善患者对治疗的依从性，去除影响 rhEPO 疗效的因素，可以进一步提高 rhEPO 对肿瘤患者贫血的治疗效果。
【关键词】 贫血 ; 肿瘤 ; 促红细胞生成素 ; 治疗
贫血是肿瘤患者 最常见的合并症之一 ，其发生受多种因素的影响，包括患者的年龄、肿瘤的类型、分期和病理组织学亚型、以及是否合并感染等。以血红蛋白（ hemoglobin,Hb ） <12g/dl 为 pinxue 贫血的诊断标准 [1, 2] ，贫血在肿瘤患者的发生率为 39 ％～ 55 ％。其中女性约为 49.2% ，男性为 63.3 ％。欧洲癌症贫血调查 (European Cancer Anemia Survey, ECAS) 对 15367 例欧洲肿瘤患者进行了研究，以 Hb<12g/dl 为诊断标准，在各种实体瘤中，妇科肿瘤贫血的发生率最高，为 81 ％，其它肿瘤依次为肺癌 77 ％、淋巴瘤 / 骨髓瘤 73 ％、乳腺癌 62 ％、胃肠肿瘤 61 ％、泌尿生殖系统肿瘤 51 ％ [2] 。难治和复发患者贫血的发生率进一步升高， 35 ％～ 95 ％接受化疗的患者会发生贫血 [3] 。
虽然贫血在肿瘤患者中有如此高的发生率， 但是却没有引起医生和患者对其应有的重识， 有 61.1 ％合并贫血的肿瘤患者没有给予任何抗贫血治疗， 14.9 ％仅给予单纯的输血治疗， 6.5% 给予口服铁剂， 14.4 ％给予促红细胞生成素治疗 [2] 。因此，临床上对于肿瘤贫血的认识以及治疗是远远不够的。影响肿瘤贫血患者治疗的因素是多方面的，最重要的一点就是医生对于贫血给患者带来的负面影响治疗的必要性认识不足；目前指导肿瘤患者贫血的治疗指南不完全统一，使临床医生不容易决定开始治疗的确切时机；效效费用比以及抗贫血治疗的疗效也是影响医生决定是否进行抗贫血治疗的因素。
一、贫血对患者的主观影响及其对策
血红蛋白在维持人体各器官正常生理功能的过程中发挥着重要作用，贫血对全身各器官的功能都会产生不利影响，导致各种生理和病理改变。肿瘤患者贫血引起的最主要的主观感受就是疲劳 [4-6] ，疲劳是一种慢性持续的劳累感，其发生与活动的程度不成比例，并且很难在睡眠后获得满意的缓解。疲劳感既是肿瘤引起的常见主诉，也是贫血常见的主诉 [4] 。大约 70 ％的患者会在化疗过程中主诉有疲劳感，而十年前这一数字不到 5 ％ [5, 7, 8] ，这并不意味着疲劳感的发生率低，而是由于二十年前恶心呕吐对患者产生的影响更为明显，随着有效的止吐治疗的广泛开展，这一主诉对患者的影响明显下降，同时疲劳感成为化疗过程中影响患者生活质量的主要问题。
疲劳感对肿瘤患者产生的不良，影响不仅体现在由于躯体因素造成的学习、工作、社交等方面的胜任能力下降，更表现在对患者精神上的影响，以及由此造成的情感及家庭上的困难，这些都使得疲劳感成为严重影响肿瘤患者生活质量的重要因素。然而，在临床实际工作中，医生对疲劳感的关注程度和患者的期望程度相去甚远。 61 ％的患者希望对疲劳感给予处理，但是实际能得到抗疲劳治疗或建议的患者只有 14 ％。 52 ％的患者在治疗过程中从未向医生提起过自己有疲劳感，在告知医生的患者中有 33 ％没有得到有效的治疗 [9] 。更值得注意的是， 40 ％的医生不知道应该怎样应对患者的疲劳感 [5, 6] 。这既反映出了医生对疲劳感缺乏正确的认识和有效的处理手段，也反映出患者对抗疲劳治疗信心不足。
抗贫血治疗能够有效纠正肿瘤患者的贫血，同时改善生活质量。 Crawford 等人探讨了肿瘤患者抗贫血治疗后贫血改善效果与生活质量改善程度之间的关系 [10] ，结果显示，高血红蛋白水平与高生活质量评分相关，血红蛋白较治疗前基线水平上升超过 2g/dl 的患者，生活质量的改善具有统计学意义，其中血红蛋白维持在 11 ～ 13g/dl 的患者获得的生活质量受益最为明显，说明改善肿瘤患者的贫血状态对于提高患者的生活质量有意义。 ?sterborg 等人的研究还证明了提高肿瘤患者的血红蛋白水平同样可以改善患者的疲劳感，血红蛋白上升超过 2g/dl 的患者疲劳评分的改善明显优于血红蛋白上升不足 2g/dl 的患者 [11] 。因此，积极的抗贫血治疗可以有效的改善肿瘤患者的疲劳感，提高生活质量。
二、贫血对肿瘤的影响及其对策
贫血不仅对患者有不良影响，对肿瘤治疗也是不利的，可以增加肿瘤患者的死亡风险。贫血可以使肿瘤患者总体的死亡风险增加 65 ％，其中头颈部肿瘤的死亡风险增加最多，为 75% ；其它分别为：淋巴瘤增加 67 ％，前列腺癌增加 47 ％，肺癌增加 19 ％ [12] 。肿瘤细胞乏氧可能是导致上述结果的原因。宫颈癌的研究表明，乏氧是预测肿瘤进展的一项独立的预后因素，氧分压 <10mmHg 的患者的 5 年生存率显著低于氧分压 ≥10mmHg 的患者（ P =0.0039 ） [13] 。
乏氧状态对正常细胞和绝大多数肿瘤细胞具有抑制细胞增殖、促进细胞分化、凋亡和坏死的作用，但在少数肿瘤细胞则会诱导产生具有侵袭性表型的细胞出现，使肿瘤进展并对治疗抗拒。这与乏氧诱导的细胞在基因及蛋白水平的变化密切相关 [14-16] 。在乏氧状态下，肿瘤细胞可以发生基因组的点突变、基因扩增、染色体异常以及多倍体形成，使基因组的不稳定性增加，形成新的基因突变体。乏氧使肿瘤细胞中的侵袭性表型得以保留，导致肿瘤进展。当氧含量低于 1 ％时，细胞内的乏氧诱导因子 -1 （ Hypoxia inducible factor-1 ， HIF-1 ）表达增加，引起一系列乏氧相关基因表达，使蛋白质组发生改变 [17] ，乏氧细胞也发生适应性改变，得以存活增殖，使肿瘤进展，后者进一步加重了肿瘤的乏氧，这就形成了一个恶性循环。乏氧还可以引起 DNA 修复酶和多药耐药蛋白表达增加，使肿瘤细胞对放射线、某些化疗药物以及光动力学治疗产生抗拒 [18-20] 。乏氧还可以引起血管生成增加以及细胞途径 NF-κB 和 AP-1 等的激活，这些都可以促进肿瘤的存活和侵袭转移 [21, 22] 。
正常乳腺组织的中位氧分压为 65mmHg ，而乳腺癌组织的中位氧分压却仅为 10mmHg 。病期在 T1b 期以上的乳腺癌患者中， 60 ％的肿瘤存在乏氧区域， 30 ％的患者在诊断时即伴有贫血 [23] 。乏氧和贫血在肿瘤患者中是常见的，不管是化疗还是肿瘤本身引起的贫血，都会进一步加重乏氧。改善患者的贫血状态有益于改善肿瘤乏氧，正常的乳腺组织在贫血时可以靠增加血流量或提高氧摄取来保持局部组织的氧分压，但是这两种方法在乳腺肿瘤组织中都无法保持较高的氧分压，唯一的方法就是提高血红蛋白浓度 [23] 。因此，改善患者的贫血状态对于改善肿瘤乏氧具有积极意义。
三、肿瘤贫血的治疗
贫血可以是肿瘤本身引起的，也可以是治疗的并发症，针对不同原因选择合适的治疗策略和方法就显得尤为重要。对于肿瘤引起的贫血，首先是治疗原发肿瘤。对于化放疗引起的贫血，在重组人促红细胞生成素（ recombinant human erythropoeitins ， rhEPO ）上 市前，输注红细胞是唯一有效的治疗方法 。 输注红细胞通常只适用于严重贫血和有症状的患者，推荐在 Hb ＜ 8g/dl 时使用。红细胞输注可以使几乎所有患者的 Hb 水平升高，但是效果仅持续约 2 周。更重要的是，输注红细胞对生活质量的影响通常较小，因为红细胞输注通常的目标水平（ Hb=10g/dl ）相当于开始用红细胞生成素治疗的起始水平，而肿瘤患者的贫血多为慢性轻中度贫血，红细胞输注显然不适宜这部分患者的治疗。另外，输血的不良反应、输血相关疾病的产生以及输血的费用等，都限制了其在肿瘤贫血患者治疗中的应用。
促红细胞生成素（ Erythropoeitin ， EPO ）是一种由肾脏产生的内源性激素，通过与红细胞克隆形成单位（ erythroid colony-forming units ， CFU-E ）的促红细胞生成素受体结合，调节红细胞的生成。 rhEPO 自 1985 年开始用于肾性贫血的治疗。第一个进入临床的是促红细胞生成素 α ，几年后促红细胞生成素 β 上市。两种促红细胞生成素具有相同的氨基酸结构，促红细胞生成素 α 的糖基与天然的促红细胞生成素几乎相同，而促红细胞生成素 β 的唾液酸较少。
在血液系统恶性肿瘤和实体瘤病人中开展的大量研究显示，两种 rhEPO 都能有效改善患者的血红蛋白水平和贫血症状，降低患者对红细胞输注的需求，治疗肿瘤患者的疲劳感，进而改善肿瘤贫血患者的生活质量。而且这种改善与肿瘤的缓解与否无关。有研究显示，在 rhEPO 治疗后，有 82 ％的患者疲劳感减轻， 50 ％的患者抑郁好转， 41 ％的患者活动耐力增加， 39 ％的患者睡眠可以得到改善 [11, 24-29] 。
由于肿瘤细胞乏氧会引起肿瘤侵袭性表型的出现，进而引起肿瘤进展，从而对肿瘤患者的预后产生不良影响。因此，改善肿瘤患者的贫血状态是否可以改善肿瘤贫血患者的生存就成为值得关注的问题。 Littlewood 对 375 例接受化疗的实体瘤和非髄系血液系统肿瘤患者进行了随机、双盲、安慰剂对照的抗贫血治疗。结果发现，虽然改研究的主要研究终点不包括生存差异，但是促红细胞生成素 α 治疗组 12 个月的生存率为 60 ％，中位生存时间为 17 个月；安慰剂组为 49 ％，中位生存时间为 11 个月 [30] 。尽管统计学没有意义，但是确实显示出了抗贫血治疗后对肿瘤患者带来生存获益的趋势。然而，随后的几项以生存为主要终点的随机研究，都没有能证明 rhEPO 可以带来生存上的受益 [31-35] 。 Bohllus 等人对 57 项临床试验的 9353 例患者进行了 meta 分析 [36] 。结果显示， rhEPO 治疗可以显著减少红细胞的输注，但同时也显著增加了血栓事件的发生率，对于生存的获益不肯定。因此，对于 rhEPO 是否可以带来生存上的获益，仍需进一步的研究。但是， rhEPO 对于显著改善肿瘤患者治疗期间的贫血状态，减少红细胞的输注次数。持续的改善患者的生活质量方面的作用是肯定的。特别是当血红蛋白维持在 11 ～ 13g/dl 的水平时，生活质量的改善最为明显 [10] 。
目前 ASCO/ASH 的治疗指南推荐在血红蛋白水平 ≤10g/dl 时开始 rhEPO 治疗。如果病人有贫血症状，也可在血红蛋白水平更高时（ ≤12g/dl ）考虑开始治疗。当血红蛋白水平从 10 g/dl 提高到 12g/dl 时，可望获得治疗的最大收益 [10, 11] 。目前常用的治疗方案为 rhEPO 10000IU 每周 3 次或 30000 ～ 40000IU 每周 1 次皮下注射。理想治疗效果为维持血红蛋白水平在 12g/dl 左右 [37] 。如果治疗 4 周后无效，治疗剂量应加倍，即 rhEPO20000IU 每周 3 次或 60000IU 每周 1 次皮下注射。如果在这个剂量水平仍无效，则应中断 rhEPO 治疗。治疗有效的患者的血红蛋白水平如再次降至 12g/dl 以下，则应该以更低剂量再次开始 rhEPO 治疗 [38, 39] 。
与红细胞输注相比， rhEPO 改善血红蛋白的时间要长，而且非所有病人都对治疗有效。既往有高血压病史的患者， rhEPO 治疗后还可能会加重原有病情，特别是伴有慢性肾衰的患者。
而对于骨髓增殖性疾病的患者， rhEPO 治疗后可使脾肿大恶化。此外，如前所述， rhEPO 治疗可以增加血栓栓塞性事件发生的风险，特别是曾有血栓栓塞史的患者。这类患者可能需要同时应用低分子肝素治疗或者口服抗凝药物治疗。
Darbepoietin-α 是新近开发的一种新的红细胞生成刺激蛋白（ erythropoiesis stimulating protein, NESP ），它是在促红细胞生成素分子的基础上进一步改造形成的。与内源性和基因重组的 EPO 相比， Darbepoietin-α 的唾液酸含量更高，这就赋予了它更长的半衰期和生物活性 [40] 。 Darbepoietin-α 的推荐剂量是每周 2.25ug/kg ，如果初始治疗期间无效或疗效不明显，则需要增加 50 ％的剂量 [38, 39] 。
持续促红细胞生成素受体激活剂（ continuous erythropoiesis receptor activator, CERA ）是另一种促红细胞生成药物，血清半衰期长，目前正在癌症病人中进行 Ⅱ 期研究 [41] 。
优化 rhEPO 的治疗
虽然 rhEPO 是治疗贫血的主要药物，但是仍有大约 40 ％的患者无效 [11] 。目前研究认为，有多种因素可以引起患者对 rhEPO 治疗无效，包括炎症和感染、出血、功能性或绝对性铁缺乏以及营养因素（叶酸和 B12 缺乏）等等。因此，对肿瘤贫血患者要想达到理想的治疗水平，对上述因素的处理也是至关重要的。
功能性缺铁是影响 rhEPO 疗效最常见的因素之一 [42] 。它是指机体虽然有足够的铁储备，但不能满足红系造血时对铁的需求，也就是机体内的铁供应和铁需求之间产生了不平衡。这严重限制了红细胞的生成反应。既往对这类患者一般给予口服铁剂治疗，但实际疗效的改善并不优于不给予铁剂补充的患者。有研究表明，静脉给予铁剂对于改善这种功能性铁缺乏是更有效的方法。 Auerbach 等人对淋巴瘤和实体瘤的贫血患者给予促红细胞生成素素 α40000IU 每周 1 次皮下注射，血红蛋白 ≥12g/dl 或上升 ≥2g/dl 定义为有效。结果显示，不给予铁剂的患者的有效率为 25 ％，而口服铁剂患者的有效率为 36 ％，静脉给予者为 68 ％ [43] 。因此，临床上对于肿瘤贫血患者应检测铁代谢指标，如转铁蛋白饱和度低于 20% ，或者低色素性红细胞比例超过 10% ，应给予静脉铁剂治疗。当上述指标稳定在正常范围内时，则可以停止补铁 [44] 。
炎症和炎症因子的释放是另外一个影响 rhEPO 治疗的效果的不良因素 [45] 。当患者伴有慢性疾病、感染和炎症的时候，巨嗜细胞会释放白介素 6 ，在白介素 6 的作用下，肝脏中的铁调节激素 hepcidin 表达明显增高，其结果是铁摄取减少，巨噬细胞铁释放减少 [46] 。
与铁缺乏相比，维生素 B12 和叶酸缺乏不太常见，但它们也可以与 rhEPO 的疗效不佳有关，因为两者对于红细胞发育都是必需的。维生素 B12 以及叶酸缺乏可能更常见于胃肠道恶性肿瘤的病人，手术切除后可以发生吸收不良。
此外，治疗的依从性也是影响疗效的因素。目前 rhEPO 的治疗方案多为每周 3 次皮下注射。目前已经有研究证实，促红细胞生成素 β30000IU 每周一次皮下注射与 10000IU 每周 3 次皮下注射的治疗结果是相似的，包括血红蛋白上升的水平，治疗的有效率以及对输血次数减少的作用 [47] 。因此，给予患者每周一次的治疗方案就可以在不影响疗效的情况下，方便患者治疗，从而提高患者对治疗的依从性。另外，注射部位疼痛会影响患者对 rhEPO 治疗的依从性。有研究表明，促红细胞生成素 β 的注射部位疼痛要轻于 Darbepoetin-α 。因此，对于疼痛敏感的患者，可以应用治疗不良反应更低的药物进行治疗。
四、结论
贫血是肿瘤患者在诊疗过程中常见的并发症，但是临床上对这类患者的认识和治疗是远远不够的。尽管这些患者的贫血多以轻中度为主，但是这种贫血状态足以对患者产生多种不良影响。特别是对患者主观感受上的影响，诸如疲劳感等，严重影响了肿瘤患者的生活质量。此外，这种贫血状态对于肿瘤本身也存在着潜在的促进作用，给肿瘤患者的生存带来负面影响。
以 rhEPO 为代表的促红细胞生成类药物在临床的应用，使肿瘤患者的贫血治疗得到了改观。多项临床试验的结果表明，促红细胞生成类药物可以有效的提高肿瘤患者的血红蛋白水平，减少患者对输血的需求。此外，及早给予患者促红细胞生成药物，使患者的血红蛋白维持在一个较高的水平，可以进一步改善肿瘤患者的生活质量。
在 rhEPO 的治疗过程中，要积极评价患者可能存在的影响 rhEPO 治疗疗效的因素，这对于进一步提高 rhEPO 治疗的效果是不无裨益的。
参考文献略

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