弥漫性大 B 细胞淋巴瘤诊治进展

中国医学科学院、中国协和医科大学肿瘤医院放疗科 李晔雄

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL ）是最常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ，约占全部 NHL 的 30%~40% 。它可原发于淋巴结或结外器官和组织，也可从惰性淋巴瘤转化而来。 DLBCL 为非均质性疾病，在 REAL 和 WHO 分类中分为多种病理亚型，病理形态和免疫表型基本相同，但临床表现明显不同。病理形态学上存在多种变异型，但其治疗和预后无显著差别。
一、病理
DLBCL 在 Kiel 分类中属于中心母细胞、 B 免疫母细胞和 B 细胞来源的间变性大细胞淋巴瘤。在工作分类中，属于弥漫性大细胞 ( 有裂或无裂 ) 或免疫母细胞型，偶属于弥漫性大小混合细胞型。在 REAL 和 WHO 分类中， DLBCL 包括三种病理亚型和六种变异型（表１）。



DLBCL 病理形态上肿瘤细胞表现为大细胞，胞核大，两倍于小淋巴细胞淋巴瘤。大部分情况下，主要的肿瘤细胞和中心母细胞（大无裂细胞）或免疫母细胞相似，最常见的表现为中心母细胞样和免疫母细胞样混合。其它细胞类型包括大裂或多叶细胞、间变性大细胞，后者和 T/ 裸细胞来源间变性大细胞淋巴瘤相一致。某些 DLBCL 富有小的 T 细胞或组织细胞，在工作分类中属于弥漫性大小混合细胞型，它和 T 细胞淋巴瘤或淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似。
二、免疫表型和基因异常
DLBCL 的 B 细胞相关抗原 CD19 、 CD20 、 CD22 和 CD79a 阳性， SIg 和 CIg+/- ， CD45+/- ， CD5+/- ， CD10+/- 。 30% 的病人有 Bcl-2 基因重组 [Harris NL 1994] 。
根据基因分析结果， DLBCL 可分为两种或三种亚型：生发中心 B 细胞型 (GCB) 、激活外周血 B 细胞样型 (ABC) 和第 3 型。生发中心 B 细胞型的预后明显优于后两型。应用寡核苷酸阵列分析技术分析弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的基因图谱，可将 DLBCL 分为两个预后不同的群体： B 细胞受体调节信号、重要苏氨酸 / 丝氨酸磷酸化途径和凋亡相关基因高表达和低表达两组，高表达组病人预后不良。
Bcl-6 和 CD10 是生长中心 B 细胞的标记物，而 MUM1 主要表达于浆细胞和 B 细胞发育的晚期阶段，为非 GCB 的标志物。因此，应用免疫组化检测 CD10 、 Bcl-6 和 MUM1 表达，以诊断 DLBCL 的病理亚型：生长中心 B 细胞型和非生发中心型。 GCB 诊断标准为 CD10 阳性（ CD10 或 MUM± ）或 CD10 和 Bcl-6 共同阳性；如果 CD10 和 Bcl-6 均阴性，诊断为非 GCB 型。如果 Bcl-6 阳性而 CD10 阴性，根据 MUM1 表达决定亚型： MUM1 阳性为非 GCB ，阴性为 GCB 。应用免疫组化标准可以较准确地预测病人的预后。
P53 突变在 DLBCL 占 6%~33% ， P53 蛋白表达占 13%~70% 。
? 临床表现
DLBCL 是临床常见的 NHL ，可发生于任何年龄段，中位发病年龄 50~60 岁。男性略多于女性。 DLBCL 可原发于淋巴结，约占 60% ，也可原发于结外器官或组织，占 40% ，约 55% 的病人为临床 I~II 期。结内原发 DLBCL 常表现为淋巴结进行性肿大。 DLBCL 的临床病程为侵袭性，但部分病人可治愈，治疗后 CR 率达 67% 左右， 5 年生存率约为 44% 。虽然有几组研究证明免疫母细胞型的预后较其它亚型差，但其它临床研究未能得出相同的结论。
结外原发 DLBCL 常常表现为不同的生物学行为和临床特征，原发睾丸或中枢神经系统 DLBCL 的预后明显低于结内 DLBCL 。越来越多的研究证据表明，原发纵膈 B 细胞淋巴瘤是一种独立的疾病，有独特的免疫表型和临床表现，预后和 DLBCL 相似。
? 治疗
? I~II 期
REAL 和 WHO 淋巴瘤分类提出了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的诊断，从 1994 年应用至今有十余年，目前尚没有针对早期 DLBCL 综合治疗和单纯化疗或单纯放疗的随机对照研究。然而，已有多项随机研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 的化放疗综合治疗显著改善了病人的生存率。这些研究中包括了工作分类中的中高度恶性 NHL ，大部分病人为弥漫性大细胞淋巴瘤或 DLBCL 。综合治疗的原理和优势在于，全身化疗能有效地控制远处器官亚临床转移，而放疗能有效地控制局部复发。
1 ．单纯放疗
放射治疗曾经是 I~II 期侵袭性 NHL 的主要治疗手段，单纯放疗可以治愈约 50% 的早期病人。放疗剂量为 35~50 Gy ，局部控制率达 90% 以上。表 2 总结了 I~II 期中高度恶性 NHL （大部分为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）单纯放疗的疗效， 5~10 年生存率为 40%~60% ，但无病生存率仅为 31%~50% 。中国医学科学院应用单纯放疗治疗 84 例 I 期结内和结外 NHL ， 5 年总生存率达到 84% 。在韦氏环 NHL ， 34 例 I 期单纯放疗的 5 年生存率为 90% ， 100 例 II 期单纯放疗的 5 年生存率为 61% 。

a 18% 的病人同时接受化疗； b 所有病人年龄大于 70 岁； C 结内和结外中高度恶性淋巴瘤；
D 疾病相关生存率， 年龄 >60 岁的疾病相关生存率为 47% ，年龄 ≤60 岁为 75% 。
因此，放射治疗是早期侵袭性 NHL 的治愈手段之一，虽然目前综合治疗是标准治疗原则，但当肿瘤对化疗抗拒或病人不能耐受化疗，需要考虑根治性放疗。
2 ．综合治疗
从 20 世纪 80 年代后期开始，化疗加受累野照射的综合治疗方案逐步取代单纯放疗，成为中高度恶性或侵袭性 NHL 的标准治疗。有多项随机研究证明，综合治疗和单纯放疗或单纯化疗比较，显著改善了病人的无病生存率和 / 或总生存率。
（ 1 ）单纯放疗和综合治疗随机对照研究
为改善 I~II 期中高度恶性 NHL 的生存率，开展了综合治疗和单纯放疗的随机对照研究。综合治疗改善了 I~II 期侵袭性 NHL 的生存率，单纯放疗的复发率比综合治疗高 10%~20% （表 3 ）。虽然临床 III 期研究的病例数比较少，某些研究中使用旧的 CVP 方案，而非标准的 CHOP 方案，但这些证据表明，化疗和放疗综合治疗显著改善了生存率， CR 率将近 90% ，无失败生存率和总生存率为 63%~85% 。
在早期的随机对照研究中大都采用放疗后化疗，此后，认识到隐性远处转移是 NHL 主要失败原因，综合治疗很快转变为化疗后放疗。最早 Landberg 等比较单纯放疗和放疗后化疗（以 CVP 方案化疗）的疗效，综合治疗改善了无病生存率和总生存率。此后的研究中采用了标准的 CHOP 化疗方案。 1993 年 Yahalom 等进行了一组小的随机研究，比较综合治疗和单纯放疗的疗效， 44 例 I 期低度恶性和中度恶性 NHL 接受单纯放疗或放疗后 CHOP 化疗， 7 年无复发生存率分别为 20% 和 86% （ P <0.03 ）。 Aviles 等在一组大的随机研究中证明了在 I 期韦氏环 NHL 的治疗中，综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（ P <0.05 ）。最近墨西哥的研究再次证明，弥漫性大细胞淋巴瘤放疗后 6 周期 CHOP 化疗的综合治疗优于单纯放疗，提高了无病生存率和总生存率（表 3 ）。


CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松； CVP, 环磷酰胺，长春新碱，强地松； CSVP ，环磷酰胺，链霉黑素，长春新碱，强地松。
* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。
（ 2 ）单纯化疗和综合治疗随机对照研究
目前全世界已经正式发表了三项大的随机对照研究，比较化疗加放疗综合治疗和单纯化疗的疗效。这些研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 综合治疗疗效优于单纯化疗（表 4 ）。另外，法国的一项研究认为，年龄小于 61 岁的更强化疗方案 ABCVP 疗效优于 CHOP 加受累野照射。

* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。
CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松。

SWOG8736 的随机对照研究包括 401 例大肿块 I/IE 期和非大肿块 II/IIE 期中高度恶性 NHL ，但未包括淋巴母细胞淋巴瘤， 75% 为弥漫性大细胞淋巴瘤。 37% 为结外原发病变， I 期占绝大多数，为 68% 。随机分为 8 个周期 CHOP 化疗组和 3 周期 CHOP 化疗加受累野照射组。综合治疗组和单纯化疗组的 5 年生存率分别为 82% 和 72% （ P =0.02 ）， 5 年无病生存率分别为 77% 和 64% （ P =0.03 ）。综合治疗组的毒副作用比单纯化疗组要低，严重的毒副作用分别为 30% 和 40% （ P =0.06 ）。
ECOG1484 从 1984 年到 1992 年进行了另外一组随机对照研究，入组条件为年龄大于 16 岁的成人早期弥漫性侵袭性 NHL ，根据工作分类包括弥漫性大细胞型、混合细胞型和小核裂细胞型， 82% 的病人为弥漫性大细胞淋巴瘤。临床分期包括 I/IE 和 II/IIE 期，临床 I 期可合并纵膈受侵、腹膜后淋巴受侵或大肿块超过 10cm 。大部分病人为临床 II 期，占 68% ，结外原发病变占 47% ， 31% 的病人为大肿块。 352 例可供分析的病人接受 8 周期 CHOP 方案化疗， 215 例（ 61% ）化疗后达 CR ， 98 例（ 28% ）达 PR 。 CR 病人随机分成 30Gy 照射组或未照射组， PR 病人均接受 40 Gy 受累野照射。放射治疗显著改善了化疗后 CR 病人的无病生存率（ 6 年 DFS ： 73% 比 56% ， P =0.05 ）、无进展生存率（ 6 年 PFS ： 70% 比 53% ， P =0.05 ）和进展时间（ 6 年 TTP ： 82% 比 71% ， P =0.06 ）。但两组生存率无显著差别，受累野照射组的 5 年、 10 年和 15 年总生存率分别为 87% 、 68% 和 60% ，单纯化疗组的相应总生存率为 73% 、 65% 和 44% （ P =0.24 ）。 71 例化疗后 PR 病人全部接受 40Gy 照射， 6 年 FFS 、 TTP 和 OS 分别为 63% 、 66% 和 69% ，取得和 CR 病人同样的效果。
1996 年 Aviles 等治疗 316 例 I 期韦氏环 NHL ，根据工作分类，弥漫性大细胞和免疫母细胞型分别占 57.3% 和 21.8% 。病人随机分组接受放疗后化疗综合治疗、单纯放疗或单纯化疗，其 5 年总生存率分别为 90% 、 56% 和 58% ，相应 DFS 分别为 83% 、 48% 和 45% 。综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（ P <0.05 ）。
目前正在研究更强的化疗方案是否优于常规 CHOP 加受累野照射。法国的研究认为，老年 DLBCL 化疗后加用放疗未改善生存率。在年龄 <61 岁、无预后不良因素的 I~II 期侵袭性 NHL ，更强化疗方案 ABCVP 疗效优于 3 周期 CHOP 加受累野照射，但毒副作用明显增加。由于 ABCVP 的毒副作用大，高剂量化疗耐受性差，难以作为标准治疗，也需要更多的临床研究证实。
（ 3 ） 综合治疗结果
化疗后放疗的综合治疗已被广泛接受为成人 I ～ II 期 B 细胞来源中高度恶性 NHL 、特别是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的标准治疗。表 5 总结了综合治疗的成熟治疗结果， I ～ II 期弥漫性大细胞淋巴瘤综合治疗后的 5 ～ 10 年总生存率和无病生存率为 63 ％～ 85% 。


CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松； CHVmP, 环磷酰胺，阿霉素，替尼泊甙（威猛），强地松。 NA: 未分析
A 癌症相关生存率为 82%
最近， Shenkier 等应用 3 周期 CHOP 化疗加受累野照射治疗 308 例 I ～ II 期弥漫性大细胞淋巴瘤，其中 87% 为 B 细胞来源，取得了非常好的疗效。中位随诊 86 个月， 5 年和 10 年总生存率为 80% 和 63% ，相应无进展生存率分别为 81% 和 77% 。
中国医学科学院肿瘤医院于 1983 年至 1997 年收治 507 例韦氏环 NHL ，大部分为 B 细胞淋巴瘤，全组 5 年癌症相关生存率和无病生存率分别为 62% 和 51% ，临床各期 5 年癌症相关生存率分别为： I 期 91% 、 II 期 68% 、 III 期 35% 和 IV 期 20% 。 I 期单纯放疗和综合治疗组的 5 年癌症相关生存率分别为 90% 和 93% （ P = 0.823 ）， II 期分别为 61% 和 69% （ P = 0.079 ），综合治疗显著改善了 5 年无病生存率，分别为 62% 和 50% （ P = 0.037 ）。
这些研究证明， CHOP 方案化疗加受累野照射的综合治疗是目前 I/II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 I ～ II 期侵袭性 NHL 的标准治疗方案，但理想的化疗周期数仍是未解决的临床问题。从现有的研究证据来看， 3 ～ 4 周期 CHOP 方案化疗加放疗优于 6 ～ 8 周期 CHOP 方案化疗或单纯放疗。长期随诊已经证明，化疗同样能导致白血病、第二原发实体瘤和心血管疾病发病率增高。因此，预后好或预后不良的 I ～ II 期 DLBCL 综合治疗时应考虑有效而最少的化疗周期数，放射治疗则采用受累野照射，以降低第二原发肿瘤危险性，减少毒副作用。
3 ．早期 DLBCL 的预后分组
I ～ II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的预后存在很大的差异，大肿块是影响预后的重要因素。根据临床分期、国际预后指数和大肿块，将早期 DLBCL 分为三组： I 或 IE 期 IPI=0 的病人，应用 3 周期 CHOP 方案化疗 + 受累野照射， 5 年生存率超过 90% ；而 I/IE 期和非大肿块 II/IIE 期合并 IPI≥1 ，应用 3 周期 CHOP 方案化疗 + 受累野照射， 5 年生存率为 70% ； II/IIE 大肿块、无论 IPI 如何， 8 周期 CHOP 化疗后 5 年生存率只有 50% （表 6 ），这组病人的预后接近于 III-IV 期病人，需研究更为有效的治疗方案。


分期调整 IPI 的预后不良因素：任何 II 期，年龄大于 60 岁， LDH 增高，一般状态 >0 ～ 1 。

（二） III ～ IV 期
晚期中高度恶性 NHL 应用常规化疗能取得较好的治疗效果，长期缓解率 30 ％～ 50% 。 CHOP 是中高度恶性 NHL 首程治疗的标准化疗方案。 R-CHOP 方案可改善成人或老年 DLBCL 的生存率，已逐步成为标准治疗方案。高剂量化疗加骨髓移植作为首程治疗未能改善晚期中高度恶性 NHL 生存率，但可能对高危侵袭性 NHL 或复发病人的治疗有益。
1 ．化疗方案和周期
晚期 DLBCL 的治疗以化疗为主， CHOP 仍然是侵袭性 NHL 的标准化疗方案。 Kimby 等发表侵袭性 NHL 化疗的综述，包括 35 个临床随机对照研究， 44 个前瞻性研究， 11 个回顾性分析，共 21830 例病人，大部分病人为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。在未经选择的晚期病人， CHOP 可治愈近三分之一的病人。 20 世纪 90 年代开始了大量临床随机研究， CHOP 标准化疗方案和高强度化疗方案如 m-BACOD 、 ProMACE-CytaBOM 和 MACOP-B 等或密集化疗比较，而后者
的毒副作用较高（表 7 ）。




化疗方案最为经典的随机对照研究发表于 1993 年的新英格兰医学杂志， Fisher 等应用不同的化疗方案治疗中高度恶性 NHL 。 1138 例中晚期（大肿块 II 期、 III 期和 IV 期） NHL ，随机分为 CHOP 、 m-BACOD 、 ProMACE-CytaBOM 和 MACOP-B 方案，总生存率和无病生存率无显著差别（见表 7 ）。 ECOG 比较 CHOP 和 m-BACOD 治疗 392 例弥漫性混合细胞和弥漫性大细胞淋巴瘤的疗效，其 5 年无病生存率分别为 48% 和 49% （ P =0.54 ），但 m-BACOD 的 III/IV 级毒副作用明显高于 CHOP 方案（ 23%∶3% ）。表 7 总结了最近十年中高度恶性 NHL 不同化疗方案随机分组研究结果，大部分研究采用 CHOP 方案和高剂量化疗方案比较，生存率无显著差别。 Khaled 和 Tirelli 等的研究证明， CHOP 方案优于 EPOCH 和 VMP 方案，而 Wolf 的研究认为 MACOP-B 改善了无事件生存率，但 CHOP 方案的总生存率高于 MACOP-B 方案。 仅有一项随机研究证明，在预后不良因素的侵袭性 NHL ，高剂量 ACVBP 方案和常规 CHOP 方案比较，显著改善了总生存率和无病生存率。
2 ．化疗加免疫治疗
美罗华 (Rituximab) 是一种具有鼠抗 CD20 变异区域的人类 IgG1 Kappa 抗体。临床 II 期研究证明，中高度恶性 B 细胞淋巴瘤首次复发或第二次复发单用美罗华的总有效率为 32% 。最近， 13 例 DLBCL 和 4 例套细胞淋巴瘤（ MCL ）治疗失败或复发后接受美罗华治疗，总有效率为 53% ， CR 和 PR 分别为 24% 和 29% 。 31 例晚期侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤应用美罗华合并化疗，总有效率 94% ， CR 61% ， PR 31% ， 2 例病变进展。
侵袭性 NHL 高发年龄为 60 岁，占全部病人的 50% ， 80% 为 DLBCL 。 CHOP 是年青侵袭性 NHL 的标准化疗方案，但足量 CHOP 方案化疗在老年病人可产生较大的毒性。老年 DLBCL 应用较低剂量 CHOP 方案化疗疗效差，完全缓解率仅为 40% ， 3 年无病生存率和总生存率分别为 30% 和 35% ～ 40% 。为提高老年 DLBCL 的疗效，临床上常应用化疗合并免疫治疗。
法国 GELA 的一项随机对照研究表明，老年 DLBCL 应用 CHOP 方案加美罗华的疗效优于单纯化疗。既往未治的 II ～ IV 期老年 DLBCL ，年龄 60 ～ 80 岁，一般状态评分（ ECOG ） 0 ～ 2 分，有严重心脏或神经系统疾病而不能耐受阿霉素和 VCR 的病人除外。 399 例接受随机分组研究， R-CHOP 的近期疗效、无复发生存率和总生存率均优于 CHOP 方案， 5 年 EFS 分别为 47% 和 29%( P =0.0002) ， 5 年 PFS 分别为 54% 和 30%( P =0.0001) ， 5 年 DFS 分别为 66% 和 45%( P =0.00031) ， 5 年总生存率分别为 58% 和 45% （ P =0.0073 ），两组毒性无显著差别。分层分析显示， Bcl-2 阳性表达病人， R-CHOP 方案显著优于 CHOP ，中位随诊时间 2 年的总生存率分别为 67% 和 48% （ P =0.004 ），无事件生存率分别为 58% 和 32% （ P <0.001 ），而 Bcl-2 阴性的两组的总生存率分别为 72% 和 67% ，无事件生存率分别为 60% 和 40% （ P >0.05 ）。
另外一项 ECOG/CALGB 老年人 DLBCL 的随机研究中，年龄 ≥60 岁、 ECOG 0 ～ 3 分、 I ～ IV 期，至少有一项可观察指标。 632 例病人先随机分成两组 R-CHOP(n=318) 和 CHOP(n=314) ，然后有 415 例治疗有效的病人接受第二次随机分组：美罗华维持 (MR ， n=207) 或观察 (n=208) 。 R-CHOP 和 CHOP 组的 3 年 EFS 有显著差别，但总生存率无差别。美罗华维持治疗组和观察组的 2 年 EFS 分别为 76% 和 61%( P =0.009) ，但总生存率无差别。 CHOP 化疗后应用美罗华维持治疗可显著改善 EFS ，但 R-CHOP 化疗后美罗华维持治疗未改善 EFS ， 2 年 EFS 分别为 77%(R-CHOP) 、 79% (R-CHOP+MR) 、 74% (CHOP+MR) 和 45%(CHOP) 。如果将美罗华维持治疗的病人除外， R-CHOP 和 CHOP 比较，显著降低了失败率，并提高了生存率。 3 年 EFS 分别为 52% 和 39%( P =0.003) ， 3 年总生存率分别为 67% 和 58%( P =0.05) 。
成年 DLBCL 在标准化疗 CHOP/CHOEP 方案化疗后加用美罗华能够进一步提高疗效，年龄在 18 ～ 60 岁、低危（ IPI 0 ～ 1 ）、 II ～ IV 期和大肿块 I 期、 ECOG 0 ～ 3 分， 824 例随机分成 CHOP 类单纯化疗和 CHOP 类似方案加美罗华，化疗 6 周期，化疗方案包括 CHOP-21 、 CHOEP-21 、 MACOP-B 和 PM itCEBO ，美罗华为 375mg/m 2 ，每 3 周 1 次。原发大肿块或结外病变接受 30 ～ 40Gy 照射。 中位随诊 34 个月，美罗华加 CHOP 类似方案的 CR 率、无进展生存率和总生存率均优于单纯 CHOP 类似方案， CR 率分别为 84.7% 和 66.0%( P =0.0003) ， 3 年无事件生存率分别为 79% 和 59%( P <0.0001) ， 3 年无进展生存率分别为 85% 和 68%( P <0.0001) ， 3 年总生存率分别为 93% 和 84%( P =0.0001) 。然而，在 HIV 感染的 B 细胞淋巴瘤中，随机分组研究证实， R-CHOP 方案并不优于 CHOP 方案。
CHOP+ 美罗华已逐步成为晚期 DLBCL 的标准治疗方案。最近的研究显示，在 B cl-6 阴性的 DLBCL 应用 R-CHOP 方案和 CHOP 比较，前者能取得更大的治疗增益，而 B cl-6 阳性的 DLBCL 应用 R-CHOP 方案并不优于 CHOP 方案。


3 ．高剂量化疗加干细胞移植
CHOP 虽然是侵袭性晚期 NHL 的标准化疗方案，但高危病人应用 CHOP 方案化疗的预后仍然很差。大部分随机对照研究认为高剂量化疗加骨髓移植作为侵袭性 NHL 的首程治疗和常规化疗比较，未能提高生存率。但是，侵袭性 NHL 化疗后复发，高剂量化疗加骨髓移植挽救治疗能提高其生存率。
（ 1 ）首程治疗
目前全世界共有 7 项大的随机对照研究比较常规化疗和高剂量化疗加干细胞移植首程治疗侵袭性 NHL 的疗效，年龄都在 60 或 65 岁以下，多伴有一项或多项预后不良因素的临床 III ～ IV 期。这些研究中， 5 项研究表明高剂量化疗和常规化疗结果相同，一项研究认为 ABCVP 高强度化疗优于 ABCVP 加骨髓干细胞移植，仅一项研究结果显示高剂量化疗（ CEEP+BEAM +ASCT ） 优于常规 8 个周期 CHOP 方案化疗。因此，根据这些临床随机研究
结果，目前高剂量化疗加干细胞移植仍不是侵袭性 NHL 首程治疗的标准治疗方案。
法国、意大利、德国和欧洲 EORTC 等 6 项随机研究证明，侵袭性 NHL 首程治疗应用高剂量化疗加外周干细胞移植未改善生存率和无病生存率（表 9 ）。最近， Kaiser 等报道，临床 II ～ IV 期、 LDH 增高、年龄 18 ～ 60 岁的侵袭性 NHL(Kiel 分类 ) 进入随机对照研究。根据 REAL 和 WHO 重新分类， 60% 为 DLBCL ， 12.5% 为原发纵隔 B 细胞淋巴瘤。病人接受 2 周期 CHOEP 方案化疗后，部分缓解和完全缓解病人随机分成两组： 3 周期 CHOEP+ 受累野照射和 1 周期 CHOEP+BEAM+ 自体干细胞移植和受累野照射，两组的生存率、 EFS 均无显著差别。根据 IPI 确定为高危或高中危 NHL 的病人两组生存率仍未见显著差别。高剂量化疗组复发后挽救治疗疗效明显低于常规化疗组。 LNH93-3 等研究结果显示， ACVBP 高强度化疗优于骨髓移植。
仅有一项研究认为侵袭性 NHL 高剂量化疗加自体干细胞移植作为首程治疗优于常规 CHOP 方案。 Milpied 等的研究包括年龄 15 ～ 60 岁的病人， 20% 的病人为临床 I ～ II 期，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤占 75% 。 IPI 指数为全部为低至中高危病人，未包括高危病人。高剂量化疗改善了全组病人的无事件生存率，而且能改善年龄调整后中高危病人的总生存率。


IPI ：国际预后指数； HDT ：高剂量化疗； ABMT ：自体骨髓移植； ASCT ：自体干细胞移植。
A P<0.05; B P=0.037; 其余 P 值均无显著意义。
法国 GELA LNH-87 的进一步分层研究中发现，根据国际预后指数分层为中高危和高危（ IPI=2 ～ 3 ）的病人应用高剂量化疗加骨髓移植作为首程治疗能改善其无失败生存率和总生存率。常规化疗和高剂量化疗 + 骨髓移植的 8 年总生存率分别为 49% 和 64% ， 8 年无病生存率分别为 39% 和 55% （ P =0.02 ）。
对常规化疗相对不敏感的侵袭性 NHL ，高剂量化疗加骨髓移植未改善病人的生存率。在一项小的研究中，常规 CHOP 化疗 3 周期后达 PR 的病人随机分为高剂量化疗和常规化疗，高剂量化疗未提高生存率。
为进一步验证高中危和高危年青侵袭性 NHL 首程高剂量化疗加骨髓移植的疗效， SWOG 、 ECOG 、 CALGB(Cancer and Acute Leukemia Group B) 和加拿大 NCI 开展了一项临床 III 期试验 S9704 ，比较中高危和高危弥漫性大 B 细胞淋巴瘤首程高剂量化疗和高剂量挽救性化疗的疗效，病人随机分成两组： 6 周期 CHOP+ 即时 ASCT 和 8 周期 CHOP 、复发时挽救性自体干细胞移植。高危 DLBCL 首程高剂量化疗的价值也正在进一步研究中。
（ 2 ）挽救治疗
有一项前瞻性随机研究证明侵袭性 NHL 复发后对化疗敏感的病人采用高剂量化疗能改善生存率。 1995 年法国报道， 109 例中高度恶性淋巴瘤首程治疗后复发、对化疗敏感的年青病人，高剂量化疗 + 自体骨髓移植和标准挽救性化疗比较明显改善了无病生存率和总生存率， 5 年 EFS 分别为 46% 和 12% （ P =0.001 ）， 5 年总生存率为 52% 和 32% （ P =0.038 ）。在美国的临床 II 期研究中取得了相似的结果。
（三）照射野和剂量
NHL 化疗后多应用受累野照射或局部扩大野照射，结内原发 DLBCL 的受累野照射定义多参考 HD 的受累野定义。对于结外原发 NHL 的受累野定义，不同的部位采用不同的照射野。
目前缺乏随机对照研究比较弥漫性大细胞淋巴瘤在综合治疗情况下放射治疗的剂量研究，现有的结论来源回顾性分析。大肿块是影响预后和局部控制率的重要因素，在文献中，关于大肿块的定义不一致，多以 5 ～ 10cm 为标准。 DLBCL 放疗的局部控制率为 93 ％～ 98% 。 2003 年 Nieder 等综合分析已发表的弥漫性大细胞淋巴瘤文章，在综合治疗的前提下，放射治疗剂量建议如下：原发肿瘤小于 3.5 cm( 或 6 cm) 、化疗后达到 CR ，照射剂量为 30 ～ 30.6 Gy ； 3.5 ～ 6 cm 的肿瘤给予 36 Gy ； 7 ～ 10 cm 40 Gy ； >10 cm 不超过 45 Gy 。化疗后未达 CR 病人，照射剂量仍不明确，多采用 50 Gy 照射。由于 30 或 40Gy 的照射对某些正常组织如腮腺、眼睛、肺和心脏等产生明显不同的毒副作用，因此，有必要对照射剂量做进一步的随机对照研究。
? 预后
DLBCL 的预后因素包括临床分期、 LDH 、结外受侵、年龄、国际预后指数。和预后相关的其它因素包括： CD5 、 Bcl-2 、 Bcl-6 、细胞周期蛋白 D 和 P53 等基因表达。
（一）国际预后指数
国际预后指数（ IPI ）是 DLBCL 重要预后指标， M.D. Anderson 癌症中心的研究证明，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 IPI ￡ 2 时，其 5 年总生存率和无病生存率为 71% 和 64% ，而 IPI 3 ～ 4 时的生存率和无病生存率分别为 40% 和 35% 。在中国医学科学院肿瘤医院报道的原发韦氏环 NHL
中，国际预后指数仍然是预后的重要因素。因此， IPI 可用于指导临床分层研究和治疗。早期侵袭性 NHL 的预后存在明显的不同，其治疗原则也应有所区别。
（二）生物标记物
CD5 阳性和 CD5 阴性 DLBCL 比较，结外器官受侵多见、一般状态差、 LDH 增高多见、预后差，其生存率明显低于 CD5 阴性 DLBCL 。 DLBCL 可分为生发中心亚型和激活 B 细胞亚型，前者预后明显优于后者。 DNA 阵列分析和免疫组化都证明了 Bcl-6 和 CD-10 阳性 ( 生发中心型 ) 是预后好的因素，而 Bcl-2 表达是预后不良因素。 Lossos 等应用 RT-PCR 检测 66 例 DLBCL 中 36 个基因的表达，发现 LMO2 、 BCL6 、 FN1 、 CCND2 、 SCYA3 和 BCL2 等 6 个基因是重要的预后因素。儿童 DLBCL 大部分为生发中心型（ GCB ， 80% ） 和中心母细胞形态学变异型为主，缺乏 t(14;18) ，而成人 DLBCL 只有 50% 为生发中心型，因此，儿童 DLBCL 的预后优于成人 DLBCL 。相反，颅内原发 DLBCL 绝大部分为激活 B 细胞型，预后差。 P53 突变是影响预后的重要因素， Leroy 等报道 69 例 DLBCL ， 16 例（ 23% ）有 P53 突变，有 P53 突变和无 P53 突变的 6 年生存率分别为 44% 和 79% （ P =0.01 ）。
? 治疗指南
根据已有的随机研究证据，综合治疗是 I/II 期侵袭性 NHL 的标准治疗原则， III ～ IV 期以化疗为主。美国癌症综合治疗网（ NCCN, http://www.nccn.org/professionals/default.asp ）提出的 DLBCL 治疗指南如下：非大肿块（肿瘤大小 <10cm ） I 、 II 期建议用 CHOP 化疗 3 周期后局部区域放疗；大肿块（ >10 cm ） I 、 II 期建议 CHOP 化疗 6 周期后再考虑局部放疗。对于 III 、 IV 期病人，如果国际预后指数 ￡ 2 ，建议 6 周期 CHOP 化疗；如果国际预后指数高 3 3 分，预后差，建议优先考虑临床试验研究，或者 6 周期 CHOP 化疗。高剂量化疗加自体干细胞移植可能对中高危或高危病人首程治疗或复发后挽救治疗有益。
参考文献略

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