可切除胃癌的辅助放化疗的相关临床研究

复旦大学肿瘤医院放疗科 章 真

胃癌虽近年其发生率有下降的趋势，但仍是常见肿瘤之一，且多数患者就诊时已为局部晚期肿瘤，手术是胃癌的主要治疗方法。 有关胃癌的治疗存在有较多的争议，如手术清扫的范围，辅助治疗的疗效，化疗及放化疗与手术联合的方式及疗效等 [1,2] 。在局部晚期的胃癌（ T3-4 ，淋巴结阳性），术后局部复发和远处转移是胃癌治疗失败的主要原因。如果以手术治愈为目标，无论采取何种手术方式，治疗的疗效不尽人意。为降低手术后的复发提高疗效，采用的方法主要为术前的新辅助和术后的辅助治疗对可切除胃癌辅助治疗的辅助或新辅助化疗 / 放化疗研究，目的是提高其疗效。
一、 分期对疗效的影响
虽然对胃癌的治疗，东西方国家间存在有差异，报道的生存率有不同，但均显示肿瘤分期对生存的影响，同时手术切除的彻底性也是影响生存的因素。

在分期的 T 、 N 、 M 因素中，肿瘤的侵润深度和淋巴结是否有转移是影响生存的重要因素。肿瘤侵润深度在黏膜至黏膜下的 5 年生存可高达 89%~93% ，而肿瘤侵润至浆膜后，生存率则下降至 39% ，当侵及临近器官时生存率仅为 8% [5] 。淋巴结的转移也是影响生存的重要因素， Lee 报道无淋巴结转移的胃癌，术后的 5 年生存率为 81% ，转移淋巴结数为 1~3 个时， 5 年生存率为 63% ， 4~6 个转移时，为 46% ，而转移淋巴结数在 7 个以上时，则明显降低，为 29% [6] 。有淋巴结转移患者单纯手术后生存率低，提示对于此类患者，除手术外，还需要其他辅助治疗。
二、手术后治疗失败原因及部位
放疗是对手术的局部补充治疗，因此需了解术后肿瘤复发的形式及复发的部位。然而，有关胃癌术后复发的资料相对少，且多为早期的研究。临床及尸检的结果显示，术后局部区域复发，肝和腹膜种植转移是最主要的治疗失败形式。 Gunderson 报道，再次手术时发现， 86 例复发患者中，肿瘤床或区域淋巴结作为唯一复发部位的为 29% ，而如果是作为复发病灶一部分的，可高达 88 ％，其中肿瘤床部位的复发占 55 ％ [7] 。 Wisbeck 的尸检研究，显示了类似的结果，在 85 例死于胃癌的患者中，有复发的患者，首先复发部位为局部的占 22 ％，区域性为 19 ％，远处转移为 59 ％ [8] 。其他的研究也显示在高危复发的胃癌患者，术后局部区域复发为治疗失败的主要原因 [9,10] 。复发的部位主要是瘤床，吻合口和区域淋巴结，见表 2 。

三、术后辅助放化疗
鉴于局部晚期胃癌根治术后生存率低，有很多临床研究开展以试图提高生存率。术后的辅助化疗在近 20 年已得到广泛的研究，对随机研究的荟萃分析显示，术后的辅助化疗对局部晚期胃癌根治术后的生存率提高得益较小。
在 INT 0116 研究发表以前，放疗在胃癌的治疗中，多以姑息性治疗为目的，止血，缓解疼痛等。部分研究探讨了辅助放疗的作用，虽然显示有局部控制率的提高，但与术后辅助化疗类似，未显示有对生存提高的得益 [11,12] 。
放化疗联合作为胃癌治疗术后的辅助治疗，目的是在提高局部控制的同时，抑制或消除亚临床病灶的远处转移，从而提高生存率。
最早期有关放化疗较单纯放疗是否有更多优势的研究是在不可切除的消化道肿瘤中进行的。 Moertel 的研究中，患者接受的放疗剂量为 35~40Gy/3~5 周，随机分为同期接受 5-Fu 化疗或安慰剂组，与单纯放疗组相比，应用了同期 5-Fu 的放化疗组生存期延长 [13] 。
在此之后进行了三项随机研究，试图评价胃癌切除术后放化疗的价值。 Dent 的随机研究中， 142 例患者，目的是比较术后单纯放疗与放化疗，按肿瘤范围分为两组，局限期（ T1-3 ）和进展期（ T4 或 M1 ）。局限期组的肿瘤放化疗为放疗＋ 5-Fu ，进展期组的放化疗为放疗＋其他化疗药物，放疗的剂量为 20Gy ，研究未显示有生存差异 [14] 。 Bleiberg 报道了 EORTC 的随机研究，患者接受的手术为根治性或姑息性，被随机分为接受术后放疗，放化疗，放疗＋辅助化疗，放化疗＋辅助化疗四组，各治疗组间显示有生存有统计学差异，但在平衡了预后相关因素后，各组间未能显示出差异 [15] 。第三项随机研究是 Moertel 的研究， 62 例有预后差因素的胃癌患者，接受 R0 切除，随机分为单纯手术或手术＋辅助放化疗二组，放疗的剂量为 37.5Gy/24 次， 4~5 周，同期应用的化疗为 5-Fu ，剂量为 15mg/kg×3 天，在放疗的第一周应用。在 39 例随机分在辅助治疗组的患者中，有 10 例患者拒绝接受术后辅助治疗，他们与单纯手术组的 23 例患者一起接受随访观察。按随机分组时统计， 5 年的生存率在接受辅助治疗组要高于单纯手术组，为 23 ％比 4 ％， P =0.05 ；如果按实际接受治疗的情况统计，术后辅助治疗组的生存率仍高于单纯手术组， 20 ％比 12 ％，但统计学无差异 [16] 。
上述的这些早期临床研究并未能得出有关胃癌术后放化疗是否有得益的肯定结论。原因主要是研究入组的病例数都较少，无标准化的手术，有的手术术后有较大的肉眼残留肿瘤，化疗或放疗的剂量不是标准或公认的剂量等，使这些随机研究的说服力不强。
为了克服这些不足，在此后开展了一项多中心的随机研究，以评价胃癌切除术后，辅助放化疗的作用。这就是 INT 0116 随机临床 III 期研究。这项研究的病例选择包括 IB~IV M0 的胃癌术后患者，共入组 603 例，其中可评价的病例为 551 例。患者在接受在根治手术后，被随机分成观察组和术后治疗组。术后治疗包括辅助化疗，放化疗及随后的辅助化疗。辅助化疗采用的是 5-Fu/LV 联合，同期放化疗时，与放疗联合的药物为 5-Fu 。放疗的剂量为 45Gy/25 次， 5 周，放疗的范围包括肿瘤床，区域淋巴引流。肿瘤床的范围确定是根据术前 CT ，胃肠造影以及手术医师在术中所置的标记。此研究显示 3 年的总生存率治疗组较观察组明显提高，分别为 50 ％和 41 ％（ P =0.005 ），同样，无病生存率也显示治疗组为优，分别是 48 ％和 31 ％（ P <0.001 ） [17] 。 INT 0116 研究首次显示了在胃癌切除术后，辅助放化疗可提高生存率，且在长期随访 7 年后，仍肯定了胃癌切除术后辅助放化疗延长无病生存和总生存的得益，显示放化疗对生存的影响并未随时间增加而减弱（表 3 ）。
由此 INT 0116 的 III 期随机临床研究，胃癌术后的辅助放化疗已成为标准的治疗模式 [18] 。

然而，对 INT 0116 研究，也有很多质疑，主要是有关手术的方式。 INT 0116 研究的入组条件中，对手术的要求仅为根治性切除肿瘤，切缘阴性，而对手术清扫的范围无规定，在此研究的 551 例中，接受标准 D2 手术为 54 例，仅占 10 ％，接受 D1 手术为 199 例，占 36 ％，而研究中大多数患者，占 54 ％的 199 例，接受的是未达到 D1 的 D0 切除术。由此，有很多学者认为由辅助放化疗带来的生存率提高，其意义可能更多是对手术不彻底的补充治疗。 2004 年的更新报道中，对不同手术清扫范围与生存时间进行了分析，接受 D0 和 D1 手术的患者在接受术后的放化疗后，明显提高了中位生存时间，显示了辅助放化疗的得益。
但也有不同的看法，因为扩大淋巴结清扫范围对胃癌手术治愈率的影响至今仍有争议，日本发表的文章提示 D2 切除术的优势，而欧美国家的研究多显示 D2 相比 D1 切除术无明显优势，因此增加 D2 切除是否会改变 INT0116 的结果尚不得知。此外， INT 0116 的手术方式的比例与美国胃癌手术的整体情况相似，因此有其代表性。
在胃癌放疗的设野中，需考虑多项因素，术中所置的标记，术前和术后的影像学检查，原发病灶的位置，侵犯的程度，淋巴结的情况，同时放疗医师要注意与外科手术医师沟通，了解术中所见，可能手术不彻底的部位等。虽然在小部分有明显肉眼残留病灶的患者中，放疗剂量可适当提高，但放疗剂量选择一般在 45~50Gy ，因为在胃癌的放射野中有很多重要脏器，如肝、小肠、肾脏等都是耐受量较低的正常组织。目前采用的多野三维适形放疗或 IMRT 技术较传统的 AP-PA 照射对正常组织的保护有明显的优势 [19] 。目前正在进行的 Intergroup 的研究中，对放射野设计的要求是根据每例患者不同的肿瘤位置和淋巴结转移情况综合考虑，来设置放射治疗的靶区。
四、新辅助治疗
如同在其他肿瘤的放疗结果显示，术前放疗 / 放化疗可能更有临床价值，因为其可通过对局部晚期肿瘤的治疗使肿瘤退缩降期，从而提高手术切除率；同时，通过对治疗疗效的评估了解肿瘤的生物学行为；且正常组织术前放疗的耐受性通常高于术后放疗，因此，在胃癌的治疗中也进行了术前的新辅助治疗的研究。
Mauer 在 2000 年 ASCO 会议上报道了其对 32 例患者进行的新辅助治疗。患者先接受泰索帝＋顺铂的联合化疗，随后接受放疗，其中有 14 例患者达到病理完全缓解， 10 例患者为镜下残留 [20] 。
Ajani 报道的术前化疗＋放化疗的多中心研究，术前化疗为 5-Fu/CF/ 顺铂，放疗剂量为 45Gy ，同时联合 5-Fu ， 300mg/m 2 持续滴注。 33/34 例可评价， 28/33 （ 85 ％）患者随后接受了手术。 R0 切除率为 70 ％，病理完全缓解率为 30 ％，部分缓解为 24 ％（ 8/33 例），新辅助治疗有响应的患者中位生存时间明显长于无响应者，分别为 63.9 月与 12.6 月（ P =0.03 ），且接受新辅助放化疗患者的手术切除率也提高 [21] 。
在英国开展的新辅助化疗 MAGIC 临床 III 期随机研究，随机分组以评价在可切除胃癌和远端食管癌中，表阿霉素＋顺铂＋ 5-Fu 联合的 ECF 方案，在术前新辅助和术后应用辅助化疗与单纯手术比较，显示可提高生存率 [22] ，化疗＋手术组和手术组的中位生存时间分别为 24 月与 20 月（ P =0.009 ）； 5 年的生存率分别是 36 ％和 23 ％。此研究还提示在接受手术的可评价病例中，随机分组接受 ECF 新辅助化疗的患者有较高的 R0 切除率（ 79 ％比 70 ％）。
五、小结
鉴于 INT0116 和 MAGIC 研究，在有关胃癌治疗多年研究的报道的阴性结果后，目前有两种治疗的策略可应用于局限性胃癌的治疗。 INT0116 研究提供了明确的术后放化疗依据，而 MAGIC 研究则支持 ECF 化疗结合手术的新辅助和辅助应用。有些临床医师可能会对这两个研究进行比较，然而，需要注意的是两个研究的病例选择标准不一，研究设计也不同，因此将它们进行比较的话，得出的结论会引起误解。可能解决的方法是设计一临床研究，直接比较术前和术后辅助治疗的疗效，但鉴于在直肠癌中进行术前和术后放化疗比较研究的经验，入组病例相当缓慢，共有三项类似的研究设计，最后只有德国的研究完成，故在胃癌中进行此类研究可能会同样有较大的困难。
目前，在多数国家，局限期胃癌的治疗是先接受手术，因此，明确有效的术后治疗方案对临床治疗更有意义。 INT 0116 研究中对复发的分析显示，术后放化疗主要是降低局部区域治疗的失败，而两组间远处转移率差异小，因此提示需较 5-Fu/CF 更有效的化疗方案。目前正在进行的 CALGB 80101 研究，是将术后患者随机分成两组，对照组即 INT 0116 研究中的放化疗组，另一组是将对照组中辅助化疗的方案用 ECF 替代 5-Fu/CF ，与放疗同期的化疗药物仍采用 5-Fu. 。 CALGB 研究的初步分析结果显示此方法可耐受，疗效需进一步确定。
INT 0116 研究虽然首次显示了胃癌术后辅助放化疗可提高生存率，但此研究并未提示是否研究中的所有患者都是需要接受放疗的，是否有部分患者可以避免放疗，而目前的问题是无法选择出这部分患者，而使辅助治疗用于真正需要的患者。目前我们只能利用的是手术中和术后病理提供的临床信息综合考虑，决定需接受辅助治疗的患者。如病期早，手术切缘足够，淋巴结清扫范围广泛，病理证实无淋巴结转移的患者发生局部区域复发的几率较低，对这部分患者可避免放疗。而另一方面，病期较晚，转移淋巴结的绝对数或比例高者，易有微转移病灶。 D'Angelica 对胃癌根治术后的病例进行了分析，从临床肿瘤的角度对复发类型进行的多因素分析发现，局部区域性复发更多见于男性患者，病灶位于近端胃；腹膜复发多为女性患者，原发病灶较晚期，肿瘤位于远端胃，病理类型弥漫型；而发生远处转移的类型多为，病灶位于近端胃，原发灶早期，病理类型为肠型 [23] 。可以预计，在今后依据每个肿瘤特有的生物学，肿瘤指标提供的信息来指导临床，利用生物靶向的治疗将成为可能，实现真正的个体化治疗。
参考文献略

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